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有机纳米材料在肿瘤光热治疗中的应用研究论文
在癌症治疗中，传统的手术疗法、放射疗法和化学疗法会伤害到体内正常的组织以及带来一些其他的副作用。近年来，新的治疗手段如利用近红外光热转换的光热治疗(PTT)己经开始被研究应用于癌症治疗。光热治疗的基本原理是在激光照射条件下，利用光热转换产生的高热量来破坏、消除癌细胞，其中，在癌细胞位点上较强的近红外光学吸收以及高的光热转换效率是光热治疗能否成功实施的关键。相对于传统的肿瘤治疗方法，光热治疗表现出很多优势，例如，精确性、可控性、高效性以及对正常组织的低副作用等。目前广泛研究的光热材料主要包括无机材料以及有机材料。无机材料主要集中在以金、银、把为基础的新型金属纳米颗粒以及以铜为基础的半导体纳米材料。以碳为基础的石墨烯、碳管也是无机光热材料的一大类。但是这些无机材料在作为光热治疗材料时也存在着不可忽略的问题，如金属纳米离子的生物代谢差、长期毒性以及碳纳米材料诱发的毒性反应。鉴于这些原因，有机光热试剂因其良好的生物相容性、光学稳定性、较高的光热转化效率脱颖而出成为新型光热试剂。
1有机小分子聚集体
近年来，对把一些含有发色团并且在近红外区域有较强的光吸收的有机小分子应用于肿瘤的光热治疗的研究引起了广泛的关注。单纯的有机小分子应用于光热治疗存在着一些不可避免的问题，如热作用下其光学性质不稳定、易发生光漂白以及通过静脉给药之后药物很快会被排出体外等。但是，研究人员发现当这些小分子与其他高分子以聚集体形式存在形成纳米胶束或者囊泡时，可以有效地提高有机小分子的稳定性。
吲哚菁绿是美国食品和药物管理局批准的可以用于临床近红外成像的有机小分子，同时它也是一种理想的光热试剂。但是，它在一定浓度下会发生团聚从而使其水溶性较差，另外它会非特异性吸附在蛋白上，这些缺点限制了它在光热治疗中的应用。因此研究人员设计了一种采用非共价键形成的磷脂聚乙二醇-吲哚菁绿的纳米胶束，这种纳米胶束相比于单纯的吲哚菁绿更容易滞留在肿瘤内，提高肿瘤部位光热材料的富集量，从而使光热治疗的效果更加显著。
本课题组成功合成了一种新型的基于聚乙二醇修饰的吲哚七甲川菁(IR825)染料的纳米胶束，其在生理环境中具有很好的相容性，在近红外区有较强的光学吸收并且其光学稳定性相对于吲哚菁绿有明显的提高，细胞水平实验表明其没有明显的毒性。通过尾静脉注射后在肿瘤部位有明显的富集，在较低的激光功率下可以将肿瘤完全消除，并且没有出现肿瘤复发情况圈。
最近，本课题组研究发现，IR825溶于有机相进行透析后在水相中的紫外吸收峰会从825 nm红移到915 nm处，形成一个较高且狭窄的吸收峰，这种现象被称为J–聚集。我们充分利用这个性质成功合成了IR825与Fe304、纳米复合物，这种纳米复合物具有良好的生物相容性，实验结果表明915nm激光相对于808nm以及980nm激光是更加合适的光热治疗激光。该纳米复合物可通过小鼠尾静脉注射后在一个相对较低的功率下将皮下肿瘤全部清除，并且对小鼠的正常组织没有伤害。
另一类很有特点的有机光热材料是Zheng等开发的一种由叶琳磷脂双分子层自组装形成的纳米颗粒(Porphysome)。这种纳米颗粒具有广泛可调性吸光系数、结构依赖性的荧光自碎灭特性和独特的光热及光声特性。研究人员利用该纳米颗粒实现了对淋巴系统的感光成像，并生成了低背景的荧光图像。此外，研究人员通过静脉给药的方式在小鼠中证实了该纳米颗粒具有极好的酶生物降解性，且只有极其轻微的急性毒性。在进一步的全身给药实验中，该纳米颗粒能在异种移植肿瘤模型小鼠中积聚，通过激光照射诱导小鼠发生了光热性肿瘤清除。同时，他们的研究证明这一纳米颗粒具有前所未有的安全特性，显示了广泛临床应用的潜力。 基于有机小分子聚集体的有机光热材料在光热治疗中的应用十分广泛，其合成方法简单，并且具有很好的生物相容性。虽然采用高分子包裹或者自组装形成的纳米聚集体具有很好的稳定性，但是在较高强度激光照射下或者在生物体内的稳定性还需要更进一步的研究与探讨。
2有机共扼高分子
有机共扼高分子在生物医学领域己经有了比较广泛的研究。最近的研究表明，在近红外有较强吸收的有机共扼高分子在光热治疗的应用中具有良好的稳定性和生物相容性。共扼高分子通常采用单体氧化聚合的方式获得，这种合成方法获得的共扼高分子一般呈现出疏水性，并且会在水溶液中形成聚集的纳米颗粒从而影响到其在生物水平的应用。因此，这些共扼高分子要经过表面化学修饰使其在生理环境中具有良好的稳定性。
聚吡咯作为一种有机导电聚合物，由于其高导电率以及优良的稳定性，常被用于有机导电薄膜的制备。同时，聚吡咯在近红外表现出较强的光学吸收并且具有良好的生物相容性，可实现在生物传感器、药物输送以及神经再生中的应用。本课题组利用其优异的近红外光学吸收，首次将微乳液法制得的聚吡咯纳米颗粒应用于肿瘤的光热治疗。该研究中，由吡咯单体在稳定剂存在的情况下通过Fe3O4作引发剂引发单体聚合从而形成稳定的聚吡咯纳米颗粒。其可通过瘤内注射的方式使得肿瘤在一个相对较低的激光功率下全部消除。郑南峰等采用相同的聚吡咯合成方法，细胞水平以及活体水平再次证明聚吡咯具有良好的生物相容性，同时，他们成功实现尾静脉注射的方式将聚吡咯应用于肿瘤的光热治疗中，并且证明了聚吡咯的光热转换效率可以高达44.7 %。戴志飞等采用水相分散聚合的方法成功合成了分散均匀的聚吡咯纳米颗粒，该纳米颗粒表现出优异的胶体稳定性以及光稳定性。他们还证明了这种聚吡咯纳米颗粒的光热转换效率要高于金纳米棒，细胞水平的实验充分证明了该聚吡咯纳米颗粒可有效地应用于光热治疗。
聚(3，4乙 烯 二 氧 噻 吩) (聚 苯 乙 烯 磺 酸( PEDOT /PSS)是常用于有机电子的导电聚合物，由于其在近红外有较强的光学吸收，本课题组首次将其作为一种光热材料应用于肿瘤的光热治疗中。通过层层自组装的修饰方法先在带负电的PEDOT/PSS表面修饰上带正电的聚烯丙胺盐酸盐高分子以及带正电的聚丙烯酸，最后用支链聚乙二醇修饰。通过表面化学修饰后的PEDOT/PSS在生理条件下具有良好的稳定性，通过小鼠的尾静脉注射后在肿瘤部位有明显的富集，通过光热治疗，在较低的激光功率作用下肿瘤被完全消除，并且没有复发现象。
聚苯胺因其良好的生物相容性而广泛应用于细胞增殖的研究中。聚苯胺通常是由质子化的苯胺盐在过硫酸铰作为氧化剂条件下合成的。通过纳米微乳液法在疏水的聚苯胺表面修饰上聚乙二醇可赋予聚苯胺良好的水溶性。在近红外光照射下，由聚苯胺产生的热能可以阻断合成DNA或者RNA所需要的细胞成分，从而切断细胞的生长和增殖，最终导致细胞死亡。
与有机小分子聚集体相比较，有机共扼高分子经过合适的表面修饰后就可以表现出良好的光稳定性和较高的光热转化效率，并且合成成本相对较低，是一种具有良好应用前景的光热试剂。
3成像指导下的光热治疗
为了提高治疗效率，在光热治疗中引入成像手段具有重要的意义。在肿瘤的治疗过程中，成像手段可以用来确定肿瘤的位置以及大小，确定光热材料在肿瘤以及各个器官中的分布并且进行实时追踪。目前常用的肿瘤成像手段包括光学成像、核磁共振成像、超声成像、x光线//CT成像以及核素成像等。其中光学成像具有灵敏度相对较高、可实现多色成像的特点。光学成像中的荧光成像、拉曼成像、上转换发光、光声成像等都广泛应用于肿瘤的检测以及治疗成像。核磁共振成像是临床上较为常用的成像手段，常用的核磁成像造影剂有超顺磁性氧化铁纳米颗粒(5·10 nm的Fe3O4、颗粒)以及含礼的T1造影剂。
吲哚菁绿是一种理想的近红外成像试剂同时又可以作为光热试剂。蔡林涛等采用磷脂深乙二醇与吲哚菁绿小分子通过非共价自组装的化学方式合成了一种基于吲哚菁绿的稳定性良好的多功能纳米探针。这种纳米探针具有很好的光学成像功能，同时也可以作为一种高效的光热试剂。
最近，本课题组将近红外染料IR825接到人血清白蛋白(HSA)上合成了HAS-R825纳米复合物，在600nm激光激发下这种纳米复合物可以将IR825的荧光强度较单纯的IR825提高100倍左右。此外，这种纳米复合物在808nm左右有较强的光学吸收，但是其荧光量子产率较低从而保证在可以作为荧光成像试剂的同时不会影响到其作为光热试剂的光热效率。荧光成像数据表明，尾静脉注射后，HAS-R825表现出较高的肿瘤富集效果，治疗后，小鼠的肿瘤全部消除。
荧光成像是基础生物学研究中应用最为广泛的成像。但是在活体成像中，荧光成像的效率常常会受到较强的背景荧光的干扰造成诊断的精确度降低，因此在肿瘤诊断治疗中将荧光成像与其他成像手段结合在一起将更加有效。戴志飞等将超顺磁性氧化铁纳米颗粒与装载了吲哚菁绿的聚集体结合在一起形成稳定的纳米复合物，这种纳米复合物可以同时用于荧光成像以及核磁共振成像。装载在高分子聚集体中的吲哚菁绿也可以有效地作为一种光热试剂用于多重成像指导的光热治疗。通过尾静脉注射后，在肿瘤处成功实现了荧光成像以及核磁共振成像引导的光热治疗。
通常，在近红外有较强光学吸收的物质常可以被用作光热试剂，同时这些物质也可以用作光声成像试剂。聚吡咯是一种具有良好生物相容性的共扼聚合物，它在近红外较强的光学吸收使其成功地应用在肿瘤的光热治疗中，同时它也可以用作光声成像试剂。本课题组将吡咯单体在含有超顺磁性氧化铁纳米颗粒的水相中聚合，形成聚吡咯包裹Fe304、纳米颗粒的核壳结构，再通过层层自组装的方式修饰，最终得到稳定的纳米复合物。这种纳米复合物在生物体内成功实现了光声成像和核磁共振成像共同引导的光热治疗。
4基于有机光热材料的联合治疗
在临床上常用的肿瘤治疗手段包括手术切除、放疗以及化疗。单一的治疗手段都会造成一定的副作用，并且治疗效果有一定的局限性。光热治疗是一种新型的非侵入性的治疗手段，但是在治疗过程中需要较高的激光功率来产生足够的热能杀死肿瘤细胞，这也就会造成一定的正常组织的损伤。光动力治疗是利用光敏分子在适当的光源照射下产生活性氧从而杀死周围的肿瘤细胞。化疗是通过适当的载体将化疗药物运输到肿瘤部位从而达到治疗肿瘤的作用。但是这三种治疗手段都有一定的局限性，例如:光动力治疗时需要在肿瘤部位有足够的光敏分子，并且活性氧对于厌氧性肿瘤没有杀伤力。化学疗法存在的缺陷主要是化疗药物会在未到达肿瘤处开始释放，或者到达肿瘤部位时释放的化疗药物己经不足以杀死癌细胞，同时对正常细胞也会有一定的副作用。最近有研究表明，温和的光热升温可以有效提高细胞对化疗药物或者光动力试剂的摄取，从而有效提高治疗效果。联合治疗正是基于这个理论，将光热治疗与化疗或者光动力治疗结合，从而大幅度提高肿瘤的治疗效果，同时降低对正常组织的伤害。
蔡林涛等采用一步超声法将化疗药物阿霉素和光热试剂吲哚菁绿在聚乳酸一经基乙酸共聚物以及聚乙二醇存在的条件下合成了具有化疗和光热治疗联合治疗作用的稳定的纳米颗粒，并在生物体内的肿瘤治疗中取得显著效果。
联合治疗的方法可以综合各种治疗手段的优势从而达到最佳的治疗效果，不同功能的材料复合形成的具有多功能性的纳米复合物是未来光热治疗发展的重要方向。
此外，共扼高分子在肿瘤的联合治疗中也有着广泛的应用。本课题组以Fe3O4、纳米簇为基底，包裹上一层聚吡咯壳从而得到一种核壳结构的纳米复合物，这种纳米复合物进一步用聚乙二醇修饰后具有良好的稳定性。通过疏水作用力将具有化疗作用的药物阿霉素装载到聚乙二醇修饰后的纳米颗粒中。该纳米颗粒中Fe3O4、纳米簇在生理环境中可以被生物降解掉，同时它还具备磁靶向的功能。实验结果表明，聚吡咯在激光的照射下可以产生热量杀死一部分肿瘤细胞，与此同时，其产生的热能还可以促进化疗药物在细胞内的释放，从而有效提高化疗的效果。这种光热与化疗的协同效应可在生物体的肿瘤治疗中取得明显的效果 PEDOT/PSS也是一种常用的共扼高分子有机光热试剂。利用层层自组装的方式修饰后的PEDOT/PSS可以作为药物的载体。本课题组将PEDOT / PSS作为载体，成功装载了非水溶性药物如7 -2,基基喜树碱(SN38)、芳香族化疗药物阿霉素，并且可以在达到一个较高的药物装载率的同时保证装载后的纳米颗粒在生理环境具有良好的稳定性。此外，这个载体也可以用来装载光动力试剂二氢叶吩。细胞水平的实验结果表明，由PEDOT/PSS在激光照射下产生的温和的光热效果可以有效地促进材料进入细胞，从而大幅度提高光动力治疗的效果。
5结语
光热治疗在肿瘤治疗中具有高效性、精准性的优点，并且对正常组织损害较小，因此近年来受到了广泛的关注。光热治疗的关键是光热试剂，有机光热试剂及其纳米复合物因其具有较好的光稳定性、生物相容性以及较高的光热转化率而成为新一代光热试剂。将有机光热材料与成像试剂结合可以实现成像引导的光热治疗，这样的方式可以更加有效地判断肿瘤的位置、大小，并且提高肿瘤的治疗效果;另一方面，以这些有机光热试剂作为化疗药物或者光敏分子的载体，将光热治疗与化疗或者光动力治疗结合在一起，可以更进一步提高肿瘤治疗的效率，并且存在很大的发展空间。
尽管有机纳米材料在肿瘤的光热治疗中己经取得了令人瞩目的成绩，但是存在的一些问题依然不能忽略。研究中的有机纳米材料表面都经过了良好的化学修饰以保证其在生理环境下的稳定性，并且在生物体内以及细胞水平的结果虽然显示其具有较低的毒性。但是这些有机纳米材料是否具有长期毒性，其在生物体内的代谢以及降解行为依然有待进一步论证。要将这些基于纳米材料的光热治疗技术最终推向临床应用，则还需要来自化学、材料学、基础医学和临床医学等多个学科的科研工作者们未来的共同努力才有可能得以实现。
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