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药物经济学评价Markov模型解析论文
随着发病率和死亡率的持续增加，新治疗方案也层出不穷，但随之增长的治疗费用给中国患者、家庭以及社会带来了沉重的经济负担。为缓解持续增长的胃癌治疗费用与中国有限的医疗资源之间的矛盾，我们对胃癌治疗方案进行药物经济学评价。作者发表两篇胃癌治疗方案的药物经济学研究论文于《ＰｌｏｓＯｎｅ》和《Ｐｈａｒｍａｃｏｅｃｏｎｏｍｉｃｓ》［３－４］，其结果显示在中国可手术胃癌患者中，Ｄ２胃切除术后使用ＸＥＬＯＸ（卡培他滨和奥沙利铂）方案是最佳选择，Ｓ－１方案也是一种很好的选择。由此为中国医疗决策者提供了客观依据。这两篇论文中均使用Ｍａｒｋｏｖ模型进行评价，查阅中文期刊网、万方数据库等中文期刊网站，也有部分学者运用Ｍａｒｋｏｖ模型进行药物经济学评价［５－７］，但模型的使用方法差异较大。以下对该类评价模型进行实例解析，为今后中国胃癌治疗方案的进一步药物经济学研究奠定基础。
１资料与方法
以《胃癌指南》新增辅助化疗方案成本效用分析的Ｍａｒｋｏｖ模型为实例［４］，其模型图见图１。从该Ｍａｒｋｏｖ模型建立的理由和方法进行解析。
２结果
２．１建模理由
本Ｍａｒｋｏｖ模型旨在评价中国可手术胃癌患者的术后辅助化疗方案———ＸＥＬＯＸ与术后无治疗方案之间的经济性和临床结果。建模理由如下。（１）２０１０年前制定的《胃癌指南》“全身治疗原则”中未提及Ｄ２切除术后应进行其他治疗，２０１１年《胃癌指南》［８］中新增了氟尿嘧啶类联合铂类（即ＸＥＬＯＸ）作为Ｄ２切除术后的新辅助化疗方案。（２）ＸＥＬＯＸ方案：８个３周的周期口服卡培他滨（１０００ｍｇｍ－２ｂｉｄ，每周期１～１４ｄ）加静脉注射奥沙利铂（１３０ｍｇｍ－２ｑｄ，每周期第１天）。仅西药费就需要花费１２５３９．８美元。（３）该新增方案的依据是大型Ⅲ期临床试验（ＣＬＡＳＳＩＣ试验）［９］的研究结果，它提示该辅助化疗方案可增长总体生存期（ＯＳ）和无肿瘤生存期（ＰＦＳ）。（４）术后胃癌患者有三种可能的互不相容的结果：肿瘤无复发，肿瘤复发或转移，死亡。（５）Ｍａｒｋｏｖ模型的基本原理：在疾病自然转归的基础上，疾病过程可划分为数个不同的互斥健康状态［１０］。显然，ＸＥＬＯＸ方案有临床疗效，但治疗费用昂贵，且治疗后自然转归符合Ｍａｒｋｏｖ模型原理，因此，我们建立Ｍａｒｋｏｖ模型评估它在中国的潜在经济影响。
２．２建模方法
２．２．１Ｍａｒｋｏｖ状态解析将可手术的中国胃癌患者Ｍａｒｋｏｖ状态描述于图２。其中从“未复发（ｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅ）”至“死亡（ｄｅａｔｈ）”的转移概率记为Ｐ１，“未复发”至“复发或转移（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｓｏｒｎｅｗｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅｓ）”的转移概率记为Ｐ２，“复发或转移”至“死亡”的转移概率记为Ｐ３，当“未复发”或“复发或转移”不转移到其他状态时，在自身状态转归，但“死亡”后终止转归，也不能再往其他状态转移。２．２．２治疗方案、随访过程和终止条件解析治疗随访和终止条件均来源于ＣＬＡＳＳＩＣ试验，所有患者随机化之前，都在６周内进行过治疗性Ｄ２胃切除术。至少１５个淋巴结被检查确定完全肿瘤分型。被分配接受辅助化疗组接受８个３周的周期口服卡培他滨加静脉注射奥沙利铂。头３年，每６个月进行腹部ＣＴ或ＭＲＩ，以后每年一次，头２年每３个月胸部Ｘ线片，第３年每６个月一次，以后每年一次。不良反应根据国际癌症组织对不良反应的同一标准（３．０）分级。化疗期间和最后一次给药的２８ｄ内的所有不良反应均入档。在仅手术组，不良反应记录延长至随机化后１９０ｄ。主要终点事件是３年无肿瘤生存，定义为从随机化的时刻起，到原始胃肿瘤复发、新胃肿瘤产生、或任何原因导致死亡。次要终点事件是总体生存（定义为从随机化时刻起，到任何原因引起死亡）和安全性（任何不良事件）。２．２．３模型假设解析为了简化模型，便于计算，我们对模型进行一些假设，最基本的假设是当患者从一个状态转移至另一个状态时，患者对上一个状态的数据“无记忆”，这是进行Ｍａｒｋｏｖ模拟的前提条件。另外，在不影响比较增量成本效果的前提下，对以下内容进行假设：（１）假设治疗过程严格按照临床试验中的理想治疗执行，不考虑化疗期间剂量减少或者停药，作为最大成本进行计算。（２）假设胃癌复发或转移后，两种治疗方案的治疗相同。（３）假设每个循环周期中的不良反应发生率均同于试验中报道的不良反应发生率。（４）假设该模型运行至整个生命周期。假设所有患者在第０个周期的时候，起始年龄为５５岁，此时均为肿瘤无复发状态。（５）成本和效用的年贴现率均假设为３％。（６）根据《中国药物经济学评价指南》（以下简称《指南》）［１１］，意愿支付阈值（ＷＴＰ）假设为３倍中国人均ＧＤＰ。２．２．４模型概率解析本模型在采用固定概率模拟生存曲线之前，我们试着使用二阶Ｗｅｉｂｕｌｌ生存模型对Ｋ－Ｍ生存曲线进行外推，用Ｒ语言实现试验中３年生存曲线外推至３０年的生存曲线。具体实施步骤如下：（１）用ＧｅｔＤａｔａＧｒａｐｈＤｉｇｉｔｉｚｅｒ软件从ＣＬＡＳ－ＳＩＣ试验的生存曲线中取点，获得各时间点的累计生存概率［１２－１３］。（２）ｌｎ（１－ｐ），利用（１）的数据，在Ｅｘｃｅｌ表格中分步计算，得到每个时间点的一个系列数据。（３）利用ＷｉｎＢＵＧＳ软件，自编程序，将（２）中得到的系列数据代入运算，得到各时间点各状态之间的转移概率。２．２．５模型图中代码解析图１中方框符号（□）代表根节点，即代表研究对象进入该模型图后有多种治疗方案。带字母圆圈（○Ｍ）代表Ｍａｒｋｏｖ链开始节点，从该处可定义研究对象有多种互不相容的生存状态。圆圈（○）代表分节点，即该生存状态经过治疗后会有多种互不相容的生存状态。三角型（）代表该生存状态的治疗终点。带加号的字母圆圈（○Ｍ□＋）代表与上一分支有同样的Ｍａｒｋｏｖ过程。所有参数的定义以及转移概率的计算均可在各分支的横线下进行输入。
３讨论
Ｍａｒｋｏｖ模型起源于俄国著名数学家马尔科夫，又称为马尔科夫模型。它是一种无后效应的离散型随机过程，主要用来研究系统的“状态”及状态“转移”的一种工具［１５］。假定某事件经历ｋ个状态，第ｋ个状态为吸收态（随机事件不能从吸收态向其他状态转移），若定义事件的任一状态为ｉ状态，则状态可在１，２…ｉ…ｋ之间相互转移，且ｋ个状态之间是互斥的。其状态随机变量定义为：Ｘｔ＝ｉ（ｔ＝１，２…；ｉ＝１，２…ｋ）当模拟患者群体在一定时间内的病情演变情况时，时间处理单位为固定长度，一个时间处理单位为“一个阶段”，在每个阶段中，队列人群处于某种既定的健康／疾病状态，每个新阶段开始时，患者可以从一种状态转移到另一个状态，也可以处于同一种状态不发生变化。随后根据各状态在一定时间内相互间的转移概率模拟疾病的发展过程，结合每个状态上的成本与健康结果，通过多次循环计算，得到基本结果。由此可见，可手术胃癌患者经治疗后各状态之间的转归适合使用Ｍａｒｋｏｖ模型。《指南》中提到Ｍａｒｋｏｖ模型是当前最流行的决策分析方法之一，模型结构应当能反映疾病的进展、治疗的临床路径、相关临床事件和因果关系等，需要阐明Ｍａｒｋｏｖ状态、模型结构、循环周期、循环终止条件等，模型参数可以来自随机对照临床试验（ＲＣＴｓ）。本文中构建Ｍａｒｋｏｖ模型进行的胃癌术后新辅助化疗方案的成本效用分析，均严格按照《指南》［１１］中推荐的步骤和方案进行构建。通过建模可以将一个复杂系统简化，该Ｍａｒｋ－ｏｖ模型可更自然表达以下几点：（１）代表疾病或治疗过程一系列的健康状态；（２）清晰陈述决策问题、建模目标和模型范围，内容包括了被考虑的疾病谱、分析角度、目标人群、供选择的干预措施、健康产出结果、其他结果和时间范围等；（３）模型的时间范围足够长，我们采用了生命时间范围，以有限的试验数据模拟了治疗与治疗后的生存概率；（４）对模型进行合理假设，对结果进行一元敏感度分析和概率敏感度分析，以此对一些不确定性进行解释。因此，该Ｍａｒｋｏｖ模型设定合理［１６］，适合中国可手术胃癌患者治疗的成本效用分析。转移概率的确定是该模型是否正确的关键，通常有７中方法确定转移概率［１２］：（１）根据仅有的已发表资料确定；（２）根据权威资料确定；（３）根据样本量较大、质量较好的资料确定；（４）根据有代表性的原始数据资料确定；（５）根据多个发表资料的联合信息确定，如综述、Ｍｅｔａ分析资料等；（６）根据专家估计确定；（７）根据个人经验确定。该模型根据样本量大、质量较好的资料，以及权威资料进行确定，且在论文中进行了验证，因此该转移概率的确定符合要求。该Ｍａｒｋｏｖ模型构建存在一些局限性，第一，建模和分析过程中有些细节属个人意见，主要原因是中国从事该类型的研究不多，其他国家的研究者也未从中国国情出发进行分析；第二，在发表的两篇相关论文中，作者提到其中一项重要的局限性是肿瘤复发或转移后，其他治疗方案对患者的影响未纳入模型中；第三，为了方便计算，模型中提出多项假设可能使结果产生偏倚，但是这些假设内容均可通过敏感度分析进行解释。综上所述，对中国胃癌患者两种治疗方案进行药物经济学评价，可采用划分３种互不相容健康状态，使用ＴｒｅｅＡｇｅ软件创建Ｍａｒｋｏｖ模型，利用公开发表的大型Ⅲ期临床试验结果，结合ＷＨＯ生命表数据确定转移概率，以此创建切实可行的Ｍａｒｋｏｖ模型。
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