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经皮椎体后凸成形术填充材料研究进展
【关键词】 椎体后凸成形术 填充材料 研究进展
经皮椎体后凸成形术(percutaneous kyphoplasty，PKP)是在经皮椎体成形术(percutaneous vertebroplasty，PVP)的基础上发展起来的一项脊柱外科微创新技术，其基本原理是先在椎体内置入一个可膨胀性球囊(inflatable bone tamp，IBT)，通过球囊的扩张在椎体内形成一个空腔，再注入填充材料，从而纠正畸形，达到对一些骨质疏松或肿瘤等导致的椎体压缩性骨折(vertebral compression fractures，VCFs)的治疗目的。PKP于1998年取得FDA的批准开始应用于临床，我国也于近年开展了这项技术，获得了显著的疗效。但是，术中所用的填充材料仍有一些不足之处，直接导致了相关并发症的发生和手术疗效的降低，这激发了人们对理想的填充材料进行探索。理想的用于PKP的填充材料应具备以下特点[1]：(1)良好的显影能力;(2)调制简便，易于注射;(3)适宜的聚合温度;(4)6～10 min的操作时间，15 min左右的凝固时间;(5)良好的生物力学特性;(6)无毒;(7)极好的骨传导性和骨诱导性;(8)适宜的重吸收率;(9)良好的生物相容性及生物活性;(10)合理的价格;另外，填充材料应该适于作为一些药物以及生物活性因子的载体，且具有缓释的作用。
目前，已经使用的填充材料没有一种能完全满足PKP的要求或被FDA批准可以在PKP中使用，而需行PKP的患者却日益增多，因此问题十分严峻。本文拟对临床已经使用及临床适用的填充材料研究进展予以总结。
1 生物惰性材料
以应用最早且最广泛的聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate,PMMA)骨水泥为代表。PMMA是一种合成树酯，分子量大，是由甲基丙烯酸甲酯(methylmethacrylate，MMA)单体通过聚合反应生成的高分子有机化合物。PMMA聚合后能自行凝结,其弹性模量介于松质骨和金属之间,常用来固定关节置换术中的金属或塑料组件。
PMMA有许多优点，包括：调制简便，价格便宜，生物力学性能良好。但是，缺陷也是不容忽视的，比如，不能在体内生物降解，没有整合到周围骨质的潜在性，没有直接的骨附着，聚合温度高，潜在的单体毒性作用，需要加入助显剂等，严重制约着其更广泛的应用。尽管在一些关于PVP和PKP的报道中已经显示了好的临床结果[2,3]，但仍不清楚应用PMMA后的疼痛缓解机制，可能与以下因素有关：骨水泥注入后提高了脊柱的生物力学性能，使椎体的显微骨折得到固定，从而减少对痛觉神经末梢的刺激[4];PMMA 聚合产生的高热以及本身的化学特性可破坏椎体的感觉神经末梢。关于PMMA的骨热坏死效应仍是个假说，到目前为止，还没有明显的证据支持这一点[5,6]。有学者在针对狒狒的椎体增强术的研究中，注意到PVP和PKP后的椎体中存在一些坏死的骨碎片。但并不清楚这种坏死是否是源于PMMA的聚合过程[5]E4-10。
PKP通常是在影像监视下进行的，所以填充材料必须是辐射不透性的，这样就可以追踪填充材料的踪迹，检测并避免填充材料渗漏所导致的神经系统或其他组织的损伤。由于PMMA本身显影差，故经常添加BaSO4作为助显剂。单纯骨水泥(Simplex P)本身就包含了质量百分比为10%的BaSO4，这一比重应用于标准的关节重建效果良好，但对于影像导引的椎体增强术还不够，于是国外学者便自行在骨水泥中添加更多的BaSO4，但是到底加入多少BaSO4最为合适，至今无满意的量化指标。
在另一项组织学研究中，从外科切除和尸体标本中获得的人椎体的血管中鉴定出了骨水泥和(或)BaSO4颗粒[6]1521-1527,考虑可能与临床上偶尔发生的椎体增强后的骨水泥栓塞有一定的关系。
总之，PMMA虽然是目前应用最广泛的填充材料，但由于其本身固有的诸多缺陷，应用前景并不乐观。
2 生物活性材料
此类材料中研究较多的有磷酸钙骨水泥(calcium phosphate cement,CPC)、硫酸钙骨水泥(calcium sulfate cement,CSC)、天然珊瑚骨替代物以及生物陶瓷等。
2.1 CPC
CPC又称羟基磷灰石骨水泥(hydroxyapatite cement,HAC)，是一种新型的自固型骨水泥。其组成包括固相和液相，固相主要由磷酸钙盐，如磷酸四钙、磷酸三钙、二水磷酸氢钙、无水磷酸氢钙、磷酸二氢钙等之中的至少两种组成，还可以有氟化物、半水硫酸钙等;液相可以是蒸馏水、稀酸、血清、血液等。不同的磷酸盐在液相中发生反应，其最终产物也是唯一的羟基磷灰石(HAP)，不会影响血液中钙、磷的水平。CPC的一个重要特点就是能够自行固化，粉末与固化液调和成牙膏状后，3～15 min内凝结且与骨直接黏结，产品固化强度不低于35 MPa;其凝固过程不产热，温度适宜，避免了任何潜在的PMMA的热损伤作用[7]。更重要的是CPC与骨盐成分完全一样，其晶体结构也与骨质相同，生物相容性好，与宿主组织兼容，化学性质稳定，能承受各种机械力，物理性能不因组织液侵蚀而改变，不引起炎症反应，无致癌，不引起过敏反应。临床前动物实验和人类试点研究已经显示：CPC植入体内后具有高度的骨传导性，可缓慢降解吸收，逐渐被新骨取代，恢复椎体的骨量，即随着时间的流逝经历着逐渐的重塑过程[8]，这表现在骨水泥发生断裂，随之有血管以及新生骨组织向水泥内生长。
Belkoff等[9]对CPC进行了生物力学测试，认为它具有与PMMA骨水泥相当的生物力学性质，同时他们认为在CPC中加入一定比例的胶体分子如甲基纤维素等，可使其粘稠度明显降低，并且保持良好的生物力学性质。Tomita等[10]对离体的骨质疏松椎体用PMMA或CPC的PKP后进行了生物力学研究。对在三具女尸上获得的24个椎体(T6-T9，L2-L5)进行了模拟压缩实验。椎体被分为两组，分别是用CPC的PKP和用PMMA的PKP。测量处理前后的高度，修复后的椎体再压缩，以测量处理后的强度和硬度。分析结果表明，用CPC的PKP在腰椎和胸椎上都恢复了强度。而用PMMA的PKP，与最初的强度相比，在胸椎上显示了明显的处理后的强度增加。除了用PMMA行PKP的胸椎恢复了硬度之外，其余椎体的硬度与以前相比都有所降低。两种骨水泥处理后的椎体在高度恢复的百分比上没有明显的区别。
CPC虽具有以上众多优点，但显影效果不甚理想，虽然其化学组成本身是辐射不透过的。所以仍然可能需要添加助显剂来增加显影。另外，CPC是否能真正提高椎体的强度和硬度仍有争论，需要进一步的研究去证实。还有，Belkoff等[11]提出疑问，CPC用于PKP 时的适应症是否与PMMA一致?因为PMMA的单体毒性以及聚合时的热效应对肿瘤组织及感觉神经末梢的损伤据推测正是PKP 的止痛机制之一，因此在针对不同原因引起的VCFs行PKP 时，对于填充材料的选择应有所不同。
2.2 CSC
CSC即平时所说的石膏，作为骨移植替代物广泛应用于各个部位。Perry等[12]在一项对尸体VCFs的PKP研究中进行了CSC的生物力学评估。研究显示：CSC是无毒的，可注射性的，而且具有骨传导性。与PMMA相比，CSC有着相当的强度恢复，硬度恢复要低一些，但这更有利于减少相邻椎体骨折的发生。
Turner等[13]报道了他们将CSC应用于犬的骨缺损修复的组织学分析。在这项研究中，依次拍摄了第2、6、13周的影像，显示：在缺损周围有团块状硫酸钙的再吸收。组织学上在13周时，所有用CSC治疗的骨缺损均显示出了新编织骨显著的成骨细胞的边缘。高倍放大显示：残留的CSC混合于新长出来的编织骨及其周边区域，继续提供骨传导的支架作用。当用作螺钉固定的时候，CSC也能增强拔出力[14]。尽管如此，CSC被很快重吸收[15]。
另外，CPC和CSC与PMMA相比，粘滞度较低，价格相对较高。它们都是真正的水泥，在悬浮液中是以离子状态存在的。当它们在一个限制性的空间比如灌注管中被加压的时候，会表现出摇溶的特性。当悬浮液脱水，只留下固体成分的时候，它们是很难渗过骨间隙或通过注射管的。
2.3 天然珊瑚骨替代物
天然珊瑚骨替代物是由天然珊瑚制成的填充物，具有良好的可吸收性、骨传导性以及生物相容性，并且能在6个月内完全诱导骨的再生。它的显影效果好，可简单地通过影像学检查对其降解作详细的随访。Cunin等[16]将其注入羊椎体内，结果表明颗粒状的珊瑚能均匀填充椎体，观察4个月后发现它被完全吸收并被同量的骨组织取替，组织学检查发现其中有大量可形成骨样基质的成骨细胞。但其可注射性和生物力学特性尚需进一步研究。
2.4 生物陶瓷
生物陶瓷骨传导性良好，在临床应用已久。Belkoff等[11]1061-1064用一种玻璃陶瓷增强的基质复合物orthocomp(orthovita，Malvern，PA)进行了体外的生物力学评价。显示orthocomp能明显增加骨质疏松椎体的强度，而且与PMMA相比能更好地恢复椎体的硬度。该材料不仅聚合放热低，X线显影清楚，而且生物相容性良好。动物实验显示，orthocomp在术后3个月即与宿主骨结合[17]。目前，生物陶瓷在临床主要被应用在骨缺损的修复以及关节假体的固定上，要将其用于PVP或PKP的填充材料，仍需进行更为深入的研究。
3 发展方向
3.1 填充材料作为载体的研究
随着PKP的日趋完善，人们已经不满足于将填充材料简单地作为固定材料用于PKP，越来越多的学者希望填充材料能够成为各种药物以及生物活性因子的载体而得到更加广泛的应用，这也必将成为将来研究的热点方向。
选择合适的载体与药物或生物活性因子相复合，使载体不仅具有骨传导性，而且具有骨诱导性，同时克服药物或生物活性因子的抗原性，避免排异反应，保证活性因子缓慢释放，增加远期疗效。这方面目前研究较多的如骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein, BMP)。BMP是存在于人和动物骨骼、牙齿等组织中的一种蛋白质，能够异位诱导间充质细胞分化为软骨和骨细胞而形成新骨。单独将BMP植入体内易被血液冲刷掉而不能最大限度地发挥诱导成骨活性;同时，由于缺少载体的支架作用BMP也不易放置。CPC对蛋白具有很强的亲合性，并有合适的三维立体几何构型，被寄希望于作为BMP的最适载体[18]。另外，CSC的聚合温度较低，这使得它也有可能适于负载一些生物活性物质，需要进一步的实验去测试它的生物吸收性以及与宿主骨细胞的相互作用。
如何尽量减小药物或活性因子等添加物对填充材料的理化性能及生物性能的影响，甚至使添加物促进填充材料的性能向更优的方向发展，有待于进行更为深入的研究。
3.2 原有材料的改进和新材料的开发
已经应用于PKP的填充材料，如PMMA、CPC、CSC等，都或多或少地存在着一些不足，不能充分满足PKP的手术需要。如果能对原有材料的配方或调配比例作适当变动，或者将其中的两种或三种按一定比例复合使用，则可能会弥补各自的不足，获得更佳的材料性能，达到更好的临床效果。需要进一步的研究去解决这些问题。
随着材料科学和医学科学的迅猛发展，新的生物材料也在不断涌现。如玻璃基生物活性骨水泥、注射性多孔碳酸化羟基磷灰石骨水泥、新型骨替代材料珍珠层等，不排除这些新材料应用于PKP的可能性，但是，在真正应用于临床之前必须经过充分的实验研究和严谨的论证，以了解其长期的生物学效应。
3.3 对PKP治疗机制的研究
PKP所用填充材料的发展欲取得重大突破，还需对PKP本身的治疗机制做进一步的研究，只有充分了解PKP对病变椎体加固及止痛的原理，才能针对需要研制出能够满足各种要求的而且最大程度具备理想材料各特点的新型生物活性材料。
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