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关于生物制药过程中存在的生物安全隐患及预防
由于微生物和生物活性物质等生物因子的大量使用，生物制药过程中存在生物因子扩散、溢洒或泄漏等生物安全隐患，潜在对人类和环境形成伤害的风险，造成生物危害，下面是小编搜集整理的一篇探究生物制药过程中存在的生物安全隐患及预防的范文，供大家阅读参考。
生物制药是以生物体为原料或借助生物过程，在人为设定的条件下生产各种生物药物的技术。
1、生物危害概况
1.1生物制药中的生物危害
生物危害是由生物因子形成的伤害。生物制药中造成生物危害的因素主要有：菌毒种和细胞株等生物体;生产中的生物活性物质;危险废物等。潜在的生物危害包括：生物感染，死菌体或死细胞及其成分或代谢物对人体和其他生物的致毒性、致敏性和其他生物学反应等。
1.2生物感染的途径
生物感染的主要途径有：微生物气溶胶的吸入;刺伤、割伤;皮肤、黏膜污染;食入;其他不明原因的感染等，其中微生物气溶胶吸入是造成人感染的最主要因素。微生物气溶胶无色无味，在许多操作中可以产生并随空气扩散，污染工作场所空气。当工作人员吸入微生物气溶胶后，便可以引起相关感染。危害程度取决于微生物本身的毒力、气溶胶的浓度、气溶胶粒子大小以及室内环境等。
1.3生物危险标志
生物危险标志用于指示该区域或物品中的生物物质(致病微生物、细菌等)对人类及环境会有危害。存放生物危险废弃物、血液和其他有潜在传染性的物品容器及进行生物危险物质操作的二级以上生物防护安全实验室的入口处等都贴有此标识。目前，生物危险标志的主体均为该标志，但颜色及背景可以为其他颜色，用于表示不同的生物安全级别，该标志下方还可以附带相应的警示信息，如下图。
2、生物制药中生物危害的防治措施
2.1生物危害的预防原则
生物危害遵循三级预防原则。一级预防：生产中选用无害或危害性小的生物因子，从根本上使劳动者尽可能不接触有害因素，或采取预防措施控制作业场所中有害因素水平侵害人体或溢入环境。二级预防：对作业人员实施健康监护，早期发现职业损害，及时处理、有效治疗、防止病情进一步发展。三级预防：对受到生物危害的患者积极治疗，避免危害扩散，促进患者恢复健康。生物危害预防应突出一级预防，加强二级预防，做好三级预防。
2.2生物危害的综合防护
(1)菌毒种。生物制药一般选用不会引起人类或者动物疾病的微生物或者选用虽能够引起人类或动物疾病，但一般情况下对人、动物或者环境不构成严重危害的微生物。生物制药企业一直致力于使用经SFDA批准的减毒或弱毒株，非自然界人间传染的病原微生物，无致病性的基因工程生物体做菌毒种，尽量降低菌毒种本身对人群的危害。
(2)隔离。避免作业人员直接与有害因素接触是控制危害最彻底、最有效的措施，隔离的目的就是降低或避免工作人员和外面环境暴露于危险之中。敞开式生产过程中，生物因子会散发、外溢，危害工作人员和环境。隔离常采用封闭、设置屏障和机械化代替人工操作等措施，实现操作人员与有害物质和生产设备等的隔离。
(3)个体防护。作业环境中存在有害生物因子时，生物制药人员必须使用适宜的个体防护用品避免或减轻危害程度。个体防护用品主要有头部防护器具、呼吸防护器具、眼防护器具、身体防护用品、手足防护用品等。使用个体防护用品是一种保护健康的辅助措施，并不能消除工作场所中危害物质的存在，所以作业时要保证个体防护用品的完整性和使用的正确性，以有效阻止有害物进入人体。接种生产用菌毒种的相关疫苗，是避免工作人员感染的有效手段。
(4)良好的习惯。工作人员在作业期间应严格遵守操作规程，认真执行各项防护措施。要养成良好的卫生习惯，不在作业场所吃饭、饮水、吸烟，坚持饭前漱口，班后洗浴、清洗工作服等，可有效避免有害物质从呼吸系统、消化道和皮肤进入人体。
(5)定期体检。员工入职时必须接受体检，杜绝有过敏史人员参与相关产品生产。企业要定期对从事有害作业的劳动者进行健康检查，以便能对受害者早期发现、早期治疗。如，从事卡介苗或结核菌素生产的人员应当定期进行肺部X光透视或其它相关项目健康状况检查。
2.3微生物气溶胶的控制
(1)围场操作。围场操作是把感染性物质局限在一个尽可能小的空间(例如生物安全柜)内进行操作，使之不与人体直接接触，并与开放空气隔离，避免人的暴露。生物安全室也是围场，是第二道防线，可起到“双重保护”作用。目前，进行围场操作的设施设备往往组合应用了机械、气幕、负压等多种防护原理。
(2)屏障隔离。微生物气溶胶一旦产生并突破围场，要靠各种屏障防止其扩散，因此屏障也被视为第二层围场。例如，生物安全实验室围护结构及其缓冲室或通道，能防止气溶胶进一步扩散，保护环境和公众健康。
(3)定向气流。对生物安全三级以上实验室的要求是保持定向气流。其要求包括：实验室周围的空气应向室内流动，以杜绝污染空气向外扩散的可能，保证不危及公众;在实验室内部，清洁区的空气应向操作区流动，保证没有逆流，以减少工作人员暴露的机会;轻污染区的空气应向污染严重的区域流动。
(4)有效消毒灭菌。生物安全的各个环节都需要应用消毒技术，消毒主要包括空气、表面、仪器、废物、废水等的消毒灭菌。在应用中应注意根据生物因子的特性和消毒对象进行有针对性的选择。
(5)有效拦截。是指生物安全实验室内的空气在排入大气之前，必须通过高效粒子空气(HEPA)过滤器过滤，将其中感染性颗粒阻拦在滤材上。HEPA滤器的滤材是多层、网格交错排列的，其拦截气溶胶颗粒的原理。过筛：直径小于滤材网眼的颗粒可能通过，大于的被拦截;沉降：由于重力和热沉降或静电沉降作用，粒子有可能被阻拦在滤材上;惯性撞击：气溶胶粒子直径虽然小于网眼，由于粒子的惯性撞击作用也可能阻拦在滤材上;粒子扩散：对于直径较小的气溶胶粒子，虽然小于网眼，由于粒子的扩散作用也可能被阻拦在滤材上。
2.4建立健全的操作规程及管理制度
职业健康安全法律、法规是调整生产过程中所有产生的同劳动者的安全和健康有关的各种社会关系的法律规范总和。参照这些法律、法规，结合生物制药企业生产特点所建立的生物安全操作规程及管理制度能为工作人员免受生物危害提供保障。
(1)培训制度
《生产经营单位安全培训规定》第三条规定“生产经营单位负责本单位从业人员安全培训工作”。《药品生产质量管理规范(2010年修订)》第十八条明确指出“所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训”。培训制度提高了从业人员的安全技能，强化“安全第一、预防为主”的观念，使员工拥有了应对生物危害的能力。上岗前培训即新员工三级安全培训教育。该培训面向新员工、特种作业人员、“五新”(新工艺、新技术、新设备、新材料、新产品)人员、复工人员、转岗人员，由公司(厂)级、车间(分厂)级和班组三级组织，教育内容包括安全生产方针、政策、法规、制度、规程和规范，安全生产技术，职业健康保护等，考核合格后方能上岗。每位员工每年至少接受一次由各部门(车间)负责实施的全员安全生产继续教育，并需通过考核。教育内容包括标准化管理、安全生产责任制和安全生产技术等。
(2)生物制品生产、检定用菌毒种管理规程
《中国药典(2010版)》三部中设有生物制品生产、检定用菌毒种管理规程。菌毒种，系指直接用于制造和检定生物制品的细菌、立克次体或病毒等。该规程对菌毒种的登记程序、菌毒种的检定、菌毒种的保存、菌毒种的销毁、菌毒种的索取、分发与运输等环节均作出明确规定。本规程与《人间传染的病原微生物名录》、《可感染人类的高致病性病原微生物菌(毒)种或样本运输管理规定》等共同为安全使用菌毒种提供了有效保证。
(3)实施生物制药危险废物分类管理
《国家危险废物名录》是危险废物管理的重要依据和基础，《危险废物焚烧污染控制标准(GB18484-2001)》等是对废物采取处置措施的依据。此类法律法规便于工作人员认定、处理危险废物，确保了生物制药危险废物不会对人员和环境造成伤害。
(4)建设生物安全实验室
GB19489-2008《实验室生物安全通用要求》指出，涉及生物因子操作的实验室需配套相应生物安全防护级别的实验室设施、设备和安全管理。根据对所操作生物因子采取的防护措施，实验室生物安全防护水平分为四级，一级防护水平最低，四级防护水平最高。仅从事体外操作的实验室的相应生物安全防护水平为BSL-1(bio-safetylevel-1)、BSL-2、BSL-3和BSL-4，以ABSL-1(animalbio-safetylevel-1)、ABSL-2、ABSL-3、ABSL-4表示包括从事动物活体操作的实验室的相应生物安全防护水平。
依据国家相关规定：level-1实验室适用于操作在通常情况下不会引起人类或者动物疾病的微生物;level-2实验室适用于操作能够引起人类或者动物疾病，但一般情况下对人、动物或者环境不构成严重危害，传播风险有限，实验室感染后很少引起严重疾病，并且具备有效治疗和预防措施的微生物;level-3实验室适用于操作能够引起人类或者动物严重疾病，比较容易直接或者间接在人与人、动物与人、动物与动物间传播的微生物;level-4实验室适用于操作能够引起人类或者动物非常严重疾病的微生物，以及我国尚未发现或者已经宣布消灭的微生物。本标准对于我国实验室生物安全工作的健康发展发挥了重要指导和规范作用。
(5)拟定应急方案
《中华人民共和国安全生产法》规定：生产经营单位的主要负责人对组织制定并实施本单位的生产安全事故应急救援预案负责。生物制药企业必须制定各项应急预案，并进行应急处理训练，以应对生产过程中可能发生的各项事故和意外，避免突发事件直接或间接造成生物危害。生物制药企业需制定的应急方案主要包括特种设备事故应急救援预案、急性化学品中毒事件处理应急预案、消防安全预案和生物安全事故应急处置预案等。
综上所述，只要我们谨记“安全第一，预防为主”的安全生产方针，掌握生物危害产生的原因和生物感染人体的途径，并采取有效的预防和应急措施，就能避免生物制药过程中产生生物危害，保证人类和环境的安全。
3、拓展：行业现状
1.市场情况
医药产业是国民经济的重要组成部分，与人民群众的生命健康和生活质量等切身利益密切相关。改革开放以来，中国医药行业一直保持较快的增长速度，1978-2010年，医药工业产值年均增速达到15%以上，规模不断扩大，经济运行质量与效益不断提高。我国已成为全球最大的药物制剂生产国。
生物技术成果与微生物学、化学、生物化学、药学等科学的原理和方法结合形成了医药行业的重要子行业之一。
国家加大对生物技术创新和生物产业发展的支持力度，使我国生物制药行业保持快速发展势头。数据显示，2003-2010年中国生物制药行业销售收入年复合增长率达21.52%，2010年行业产销规模突破千亿元，同比增速超过40%。
认为，未来十年，一批基因治疗方案、药物将进入应用阶段。中国生物药研发与产业化能力也将大幅度提高，形成化学药、中药、生物药三足鼎立的药物新格局。我国将针对癌症、心脏病、高血压、糖尿病、神经系统疾病等重大疾病，取得200个生物新药证书，开发近200种生物药，近400个生物药进入临床试验阶段，中国生物制药的高速发展时代已经到来。
2011年生物制药的销售额已达1600亿美元，占全球药品市场份额的19%，预计到2020年，生物制药在全球药品销售中的比重将超过三分之一。我国医药制造业年总产值已经超过1.2万亿元，出口年均增长率也稳定保持在25%-30%。其中，化学原料药是代表我国医药产业国际竞争力的重要产业，年产值占全国医药总产值的近一半，出口比重超过60%。2015年全球生物仿制药市场将从2010年的243万美元增长到37亿美元，这相当于30个品牌药损失510亿美元的销售。2015年，我国生物仿制药品的年销售额，将从2011年的2748亿元，增长到4478亿元，年均复合增长率约在15%左右，并将始终占全国生物医药销售总额的62%左右。在2012-2016年期间，专利药销售额预计将以超过25%的增长率继续增长。随着一些重磅生物药物专利即将到期，2010-2017年，价值1500亿美元的药物将失去专利保护，这将推动仿制药市场从2010年1238.5亿美元增长到2017年的2310亿美元。
2.技术发展
生物药物的阵营很庞大，发展也很快。全世界的医药品已有一半是生物合成的，特别是合成分子结构复杂的药物时，它不仅比化学合成法简便，而且有更高的经济效益。
半个世纪以来开发研制的各种生物制药分析系统和微生物转化在药物研制中一系列突破性的应用给医药工业创造了巨大的医疗价值和经济效益。微生物制药工业生产的特点是利用某种微生物以“纯种状态”，也就是不仅“种子”要优而且只能是一种，如其它菌种进来即为杂菌。对固定产品来说，一定按工艺有它最合适的“饭”—培养基，来供它生长。培养基的成分不能随意更改，一个菌种在同样的发酵培养基中，因为只少了或多了某个成分，发酵的成品就完全不同。如金色链霉菌在含氯的培养基中可形成金霉素，而在没有氯化物或在培养基中加入抑制生成氯化的物质，就产生四环素。药物生产菌投入发酵罐生产，必须经过种子的扩大制备。从保存的菌种斜面移接到摇瓶培养，长好的摇瓶种子接入培养量大的种子罐中，生长好后可接入发酵罐中培养。不同的发酵规模亦有不同的发酵罐，如10吨、30吨、50吨、100吨，甚至更大的罐。这如同我们作饭时用的大小不同的锅。
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