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新型抗炎介质Maresins 的生物效应研究论文
炎症是机体组织维持内环境平衡，对各种感染、损伤因子的防御反应，但过度的炎症或不能尽快消退的炎症导致多种疾病的发生、发展。多年来，人们对炎症发生、发展的细胞分子机制有了较深入的研究。最近研究表明，炎症的消退不是被动的炎症反应的终止，而是一个复杂的主动程序化过程。由内源性脂质调控介质控制炎症反应的及时消退是防止炎症反应过度的关键环节。这些介质统称为促炎症消退介质( specializedproresolving lipid mediators，SPMS) ，包括脂氧素、消退素、保护素、maresins。maresins 是在炎症消退阶段由内源性二十二碳六烯酸( docosahexenoicacid，DHA) 通过脂加氧酶等氧化途径合成的一类含14S-二羟基的分子，具有共轭的三烯双键和强大的抗炎、促炎症消退活性。现就maresins 在多种组织器官炎症中生物效应及机制的最新研究进展予以综述。
1 Maresins 的生物合成
1. 1 Maresins 的合成与分类
maresins 的生物合成源于体内的ω-3 必需脂肪酸DHA。这种必需脂肪酸基本不能由人体自身合成，必须从富含DHA 的食物，如深海鱼油中摄取或由其他必需脂肪酸，如亚油酸部分地合成[4]。目前发现的maresins 主要包括3 种，即maresin1、maresin2、maresin-LS，而maresin-LS又可分为maresin-L1 和maresin-L2。它们分别在炎症消退阶段由内源性DHA 通过脂加氧酶、可溶性环氧化物水解酶和细胞色素P450 等一系列酶促反应合成的一类含多羟和多不饱和共轭双键分子，其碳链长度均为22C，包含6 个双键，并根据其羟基的位置及构象、双键位置及构象的不同，命名不同。
1. 2 Maresins 的结构与关键酶内源性
ω-3 必需脂肪酸DHA 通过活化的巨噬细胞中12-脂加氧酶氧化后产生14-过氧化氢基二十二碳六烯酸，生成13S，14S-环氧化物中间体，这个环氧化物在15-脂加氧酶氧化下可转化成maresin1，若在可溶性环氧化物水解酶作用下则生成maresin2，其完整的立体结构分别为7R，14S-二羟-4Z，8E，10E，12Z，16Z，19Z-二十二碳六烯酸( maresin1) 和13R，14S-二羟-4Z，7Z，9E，11E，16Z，19Z-二十二碳六烯酸( maresin2 )。maresin-LS 为maresin 的结构类似物，也是由内源性DHA 在炎症消退阶段产生，主要由人血单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及血小板等通过12-脂氧合酶和细胞色素P450 酶促反应转化而来，其结构为14S /R，22-二羟-4Z，7 Z，10Z，12E，16Z，19Z-二十二碳六烯酸，可分maresin-L1 ( 14S，22-diHDHA ) 和maresin-L2( 14R，22-diHDHA)。
活化巨噬细胞中12-脂加氧酶不仅在主要S 构型的14 碳位置氧化DHA 而且在转换14-氧化氢基4Z，7Z，10Z，12E，16Z，19Z 二十二碳六烯至13S，14S环氧化物中间体过程中显示环加氧酶活性，表现为甲醇捕获。13S，14S 环氧化物中间体是maresin1和maresin2 合成的中间产物，12-脂加氧酶也催化白三烯A4( leukotriene A4，LTA4) 生成脂氧素，而这种酶容易受到环氧化物抑制，如LTA4 或13S，14S 环氧化物中间体。有趣的是13S，14S-环氧化物中间体只能在12-脂加氧酶转换花生四烯酸(二十碳四烯酸) 中起抑制作用，而在DHA 的转换中却不起作用，由此表明13S，14S-环氧化物中间体可在maresin 合成途径和增强炎症消退上施加一个正反馈作用。另外，在人单核细胞向巨噬细胞不同分化( M0、M1 和M2) 的过程中，12-脂加氧酶的信使RNA表达水平保持不变。研究证明，maresin2 的合成还涉及可溶性环氧化物水解酶，哺乳动物可溶性环氧化物水解酶蛋白，其活性存在于单核细胞和巨噬细胞，哺乳动物可溶性环氧化物水解酶是催化环氧化物的一大类水解酶，包括环氧二十碳三酸、LTA4等。但目前与maresins 发挥作用的受体及其作用机制尚不明确。
2 Maresins 的生物学效应
2. 1 Maresin1 的生物学效应及机制炎症反应是宿主重要防御机制之一，慢性炎症或过度炎症反应可导致全身各系统严重的急性或慢性疾病，如肺部疾病(肺炎、哮喘、急性肺损伤) 、炎症性肠病、血管炎性疾病、腹膜炎、糖尿病等。而炎症消退是一个主动过程，炎症的及时消退是防止炎症过强及走向慢性化的关键环节。因此，调控炎症消退的内源性介质成为新的研究热点。maresin1 可通过限制中性粒细胞浸润、增强巨噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞及坏死细胞、下调促炎介质生成、抑制核因子κB ( nuclearfactor κB，NF-κB) 的活化和增加调节性T 细胞的从头合成及提高细胞内环磷酸腺苷水平使炎症消退，且在减轻炎性疼痛及促进组织的再生方面有一定的作用。
2. 1. 1 Maresin1 与肺部疾病
maresin1 已被证明通过产生衰减因子和激活蛋白激酶C 亚型α 与蛋白激酶C 亚型e，对暴露于有机粉尘的人支气管上皮细胞起保护作用。在一项基于反复暴露于有机粉尘引起的急性限制性肺炎小鼠模型中，观察到maresin1干预治疗可显著限制支气管炎症中性粒细胞浸润，下调白细胞介素6、肿瘤坏死因子α(tumor necrosisfactor-α，TNF-α)、趋化因子及肺组织细胞黏附分子等促炎介质的生成。而在脂多糖所致的急性肺损伤的小鼠模型中，较高剂量的maresin1 也可抑制中性粒细胞的浸润及黏附，减少白细胞在肺部的聚集，下调脂多糖引起的炎性介质(如TNF-α、白细胞介素1β 和白细胞介素6) 的生成，并改善肺水肿和微血管通透性及减轻急性肺损伤引起的严重病理改变。另外，研究也显示出了maresin1 除了能抑制巨噬细胞产生促炎性介质，并诱导巨噬细胞表型改变，由经典活化型转变为炎症消退型，而炎症消退型巨噬细胞能加快对凋亡细胞的吞噬作用，加速炎症消退，且其浓度增加与巨噬细胞转化为炎症消退型的数量是呈正相关的。最近，在一项小鼠研究中，用脂质代谢组化方法确定了内源性maresin1 在限制小鼠过敏性肺部炎症期间的短暂的变化。并通过外源性maresin1 干预增强调节性T 细胞的从头合成，发现其以转化生长因子β 依赖方式与2 型淋巴细胞相互作用显著抑制炎性细胞因子的产生，从而减轻肺部炎症。这暗示以maresin1 为基础的新促炎症消退介质可治疗哮喘等慢性肺部炎性疾病。另外，在小鼠结肠炎的模型中，maresin1 除了能下调炎性介质表达，还抑制NF-κB 活化，并呈剂量依赖性减轻结肠炎症损伤。
2. 1. 2 Maresin1 与血管炎症
血管损伤将引起强大的炎症反应，影响血管重构、心血管介入( 如血管成形术) 的远期效益。已有实验证明，maresin 1 在内皮细胞和血管平滑肌细胞中具有广泛的抗炎作用，可减少单核细胞黏附和TNF-α 诱导产生活性氧。maresin1 通过下调黏附分子选择素-E 和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在这两种细胞上的表达，可抑制NF-κB 的活化和增加细胞内腺苷环磷酸水平，结果表明Maresin 1 通过产生衰减促炎信号的表达对血管细胞起着恢复稳态作用。最近，在一项颈动脉结扎成年小鼠模型的实验中，表明通过消退素D2 和maresin 1 全身用药可影响动脉内膜血管重构的形成。在体外，消退素D2 和maresin 1 干预治疗可抑制小鼠主动脉平滑肌细胞迁移和降低的TNF-α 刺激的p65( RelA，NF-κB3) 的转位、过氧化物的生产及促炎基因单核细胞趋化蛋白1 的表达。在体内，在结扎颈动脉后的第4 日，消退素D2 和maresin 1 治疗与减慢细胞增殖和中性粒细胞和巨噬细胞募集明显相关，并且增加动脉壁炎症消退型巨噬细胞的形成。这些结果表明，maresins 的出现可作为一种DHA 来源的新型炎症消退家族调节血管损伤反应，治疗血管炎性疾病。
2. 1. 3 Maresin1 减轻炎性疼痛及促进组织再生
急性或慢性炎症将引起组织的红肿热痛及损伤，瞬时受体电位香草酸亚型1 表达于初级感觉神经元并在介导疼痛和受伤后痛觉过敏中起重要作用。实验通过小鼠足底注射辣椒素引起的炎性疼痛中发现，maresin1 呈剂量依赖性地抑制发生在神经元的瞬时受体电位V1 电流，阻断辣椒素诱导的内向电流，从而减轻小鼠炎症性疼痛。另外还发现，maresin1可减轻小鼠腹腔注射化疗剂长春新碱引起的化疗后神经性疼痛。无脊椎属涡虫是能够快速再生的简单生物，在手术切除其前部并暴露于促消退介质研究中，发现maresin1 的生物合成在受伤的涡虫中被激活，并呈剂量依赖性刺激组织再生，在100 nmol /L 浓度时，maresin1 和消退素E1 均可增强组织的再生率，这些结果表明，maresin1 为促进器官组织再生及减轻炎性疼痛提供了新的代谢途径。最近在通过大肠埃希菌感染小鼠的脾脏、人脾，血、脓毒症患者研究中，发现两种新的分子结构即maresin 硫代结合物，证据表明，这些maresin 硫代结合物也可呈剂量依赖型，通过增强巨噬细胞吞噬细菌积极促进急性炎症消退和促进组织再生。
2. 2 Maresin2 的生物学效应
maresin2 是DHA 通过活化的巨噬细胞在12-脂加氧酶和可溶性环氧化物水解酶共同作用下所产生的氧化代谢物，其可通过阻滞中性粒细胞浸润并刺激巨噬细胞清除凋亡的中性粒细胞而发挥抗炎作用。在酵母聚糖刺激小鼠产生腹膜炎的实验中，maresin2 在小鼠腹膜炎中表现出有效的抗炎和促消退作用，研究证明1 ng 剂量即可减少40% 中性粒细胞浸润，当10 pmol /L 剂量时可增强酵母聚糖刺激90%巨噬细胞发挥清除凋亡中性粒细胞作用。研究也发现，maresin2 在限制中性粒细胞浸润方面作用可等同于maresin1，而maresin1 在增强巨噬细胞吞噬作用上比maresin2 更有效。目前关于maresin2 的研究还很有限，需要更多的实验来探索其生物学效应及作用机制。
2. 3 Maresin-LS 的生物学效应糖尿病是以高血糖为特征的代谢性疾病，也是一种全身低度炎症性疾病，目前已公认，炎症在糖尿病发病机制中起重要作用，炎症不仅由一系列促炎介质所推动，机体还存在一整套炎症自限机制来精密地调控炎症的发展和消退。由于自限机制的存在，炎症在发展到合适阶段，致炎源被有效控制后，机体产生内源性促炎症消退介质，迅速清除炎性细胞和促炎介质、主动参与损伤组织的修复，炎症反应得以及时终止，而促炎症消退介质的分泌不足或功能不全引起炎症不能及时消退是炎症走向慢性化的关键环节。在模拟选定的糖尿病伤口的条件下，糖尿病控制糖尿病模型组小鼠与非糖尿病控制的正常组小鼠比较巨噬细胞生产较多TNF-α 和血栓素2，说明过度的炎症可激活糖尿病，而maresin-LS 很大程度上可减少TNF-α 和血栓素2 的产生，从而减轻糖尿病的炎症激活。
另外，实验使用液相色谱-串联质谱联用技术发现不同类型的细胞合成maresin-L1(14S，22-diHDHA) 和maresin-L2 (14R，22-HDHA) 的生物能力不同。它们在细胞中产生的水平分别为单核细胞> 血小板> 中性粒细胞。淋巴细胞不能产生可检测水平的这些分子，而人血浆本身并不包含或产生可检测maresin-LS，虽然能适当地促进maresin-LS在血细胞中的产生，但它并不能改变以上的排列顺序，这些研究结果表明，不同的血细胞均以自分泌或旁分泌因子方式产生不同剂量的maresin-LS，因此这些细胞在切口愈合的功能上也有所不同。
Hong 等预测，因为糖尿病损害巨噬细胞修复功能，所以糖尿病会影响巨噬细胞生产maresin-LS，这一预测通过糖尿病模型组小鼠和正常组小鼠比较研究得到证实。他们发现，正常组小鼠比糖尿病模型组小鼠产生更多maresin-LS，这表明糖尿病导致maresin-LS 生成不足。
由于糖尿病损害巨噬细胞修复功能并影响maresin-LS 形成，且巨噬细胞产生14S，21R-diHDHAs可恢复糖尿病巨噬细胞修复功能。Hong 等通过maresin-LS 预处理糖尿病和非糖尿病小鼠的成纤维细胞或上皮细胞观察其在创伤愈合中功能的恢复情况，研究证明maresin-LS 以自分泌/旁分泌方式通过促进上皮细胞和成纤维细胞的迁移修复糖尿病的巨噬细胞功能，早有研究表明活化巨噬细胞产生肝细胞生长因子，从而加速切口愈合和单核细胞迁移，实验证明肝细胞生长因子在糖尿病模型组小鼠的分泌比正常组小鼠显著少，maresin-LS 之所以恢复糖尿病巨噬细胞修复功能，在某种程度上，是因为促进生长因子的产生。对maresin-LS 生物合成和其作用机制的初步认识，有可能提供一种更好治疗糖尿病伤口的选择。
3 展望
炎症消退已成为炎症研究的新方向，促进炎症消退也成为炎症治疗的一种新策略。以内源性抗炎介质及其稳定类似物为基础合成具有抗炎、促炎症消退作用的药物有重要的临床意义。在急性或慢性炎症相关性疾病中，maresins 通过限制中性粒细胞的浸润、增强巨噬细胞吞噬作用、减少促炎因子的产生、抑制NF-κB 的活化等机制对机体起着保护作用。因此，maresins 作为强效炎症自限因子有望成为极具开发前景的抗炎干预新药靶。
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