胶体果胶铋质量控制与生产工艺条件研究

胶体果胶铋质量控制与生产工艺条件研究

　　摘要：目的 探讨胶体果胶铋生产工艺中关键的质量控制步骤。方法 根据果胶浆与硝酸铋溶液在一定温度下反应可生成胶体果胶铋，通过乙醇的醇沉效应纯化胶体果胶铋，干燥粉碎得成品。主要考察原料配比[n(铋)/n(山梨醇)]、pH调节的KOH用量、醇沉温度和纯化次数等关键步骤，寻找工艺合成步骤中的各关键点。结果 [n(铋)/n(山梨醇)]=(1.35±0.05)：1;pH调节的KOH用量=(0.62±0.03)g;醇沉温度=(55±15)°C;纯化次数为3～5次为宜。结论 通过对试验数据与成品质量的关系分析，在以上条件下，成品能达到收率最大化和质量最优化，以适应大生产。

　　关键词：胶体果胶铋;生产工艺;合成

　　胶体果胶铋(又称胶态果胶铋)为一种果胶与铋组成不定的复合物，是目前国内外治疗胃及十二指肠溃疡常用的胃粘膜保护药[1]，其在酸性环境下能够与溃疡面的黏蛋白形成螫合剂，覆盖于胃黏膜上阻止H+进入溃疡面，从而发挥治疗作用[2]。本品为三价铋的复合物，无固定结构。在国内，胶体果胶铋的合成工艺较少。在国外，传统工艺需要合成次硝酸铋中间体，且需要使用带刺激性气味的氨水[3]，工艺复杂且成本较高。近年来，新工艺是直接用硝酸铋与山梨醇制铋液，与果胶溶液一定温度下反应成果胶铋[4]。本实验将对传统工艺的某些关键步骤进行改进，主要考察原料配比[n(铋)/n(山梨醇)]、pH调节的KOH用量、醇沉温度和纯化次数等关键步骤，以达到反应条件可控制，各项质量指标可保障。

　　1 材料与方法

　　1.1设备与仪器 配料罐(江苏常州市大江干燥设备厂，YF50型);粉碎机(河南中州重工集团机械公司，HNK4-FSD-100A型);减压干燥箱(上海风棱实验设备有限公司，DZF-6020型);离心机(上海精密仪器仪表有限公司，MDL11-PS-150型);醇沉罐(瑞安市金安制药机械有限公司，JC30型);反应釜(烟台牟平曙光精密仪器厂，KCF-1.6型)。

　　1.2药品和试剂 果胶(食品级，上海嵘耀食品配料有限公司，批号：201206);硝酸铋(化学纯，沈阳瑞丰化学品有限公司，批号：121201);氢氧化钾(分析纯，日本NISSO，批号：CAS1310-58-3，含量≥95.5%);山梨醇(食品级，广州市前进化工，批号：201204);95%乙醇(分析纯，济南睿达化工有限公司，批号：201208)。

　　1.3方法

　　1.3.1生产工艺

　　1.3.1.1溶盐 常温下加入1倍量的硝酸铋与2倍量的蒸馏水，并加入山梨醇，搅拌30min使之溶解。加入40%KOH调pH至12.3左右，滤纸过虑未溶颗粒。备用。

　　1.3.1.2溶胶 按果胶：蒸馏水=1：12比列配置果胶浆。加入果胶相当于硝酸铋的1.07倍。搅拌60min，使之呈微黏稠，无白色块状物的均匀胶状物。备用。

　　1.3.1.3合成 将上制得的铋液缓慢倒入果胶溶胶中，搅拌均匀，在室温下反应1h。反应液反应后的pH应当在9.0～10.0。

　　1.3.1.4凝胶 将反应液冷却至35～40℃，加入反应液的2倍量95%乙醇。搅拌均匀后，并继续冷却至30℃以下，静置6～7h，用PS-150型离心机以2000～3000r/min离心，收集沉淀。得粗湿品。

　　1.3.1.5精制 将上步骤的粗湿与蒸馏水按1∶1混合，缓慢加热至(90±5)°C，搅拌30min行成胶浆，冷却后，混合品用95%的乙醇按照1∶1体积比混合，搅拌均匀后再用PS-150型离心机以2000～3000r/min离心，收集沉淀。多次重复该步骤，得精湿品。

　　1.3.1.6干燥 在压强为50～200P的减压干燥箱内，将精湿品铺成1～2cm左右均匀厚度，于40°C～70°C减压干燥3～6h至横重。得干精品。

　　1.3.1.7粉碎 将上步骤所得干精品加入到粉碎机器，反复粉碎，粉碎至120目筛。得到胶体果胶铋原料药成品。包装。

　　1.3.2主要指标检测

　　1.3.2.1铋含量(方法学检测) 取本品0.5g，精密称定，加硝酸溶液(1→2)5ml，加热使溶解，再加水150ml与二甲酚橙指示液2滴，用EDTA二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至黄色。每1ml乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当10.45mg的铋(Bi)。

　　1.3.2.2 pH值 取本品50mg，加水50ml，振摇，依法测定(中国药典2010年版二部附录ⅥH)，检测pH。

　　1.3.2.3胶态稳定性 取本品0.25g，置100ml具塞量筒中，加水至100ml，强力振摇1min，使成胶态溶液，静置1h，根据胶态物的顶面下降的刻度计算胶体的沉降系数。

　　1.3.2.4 NO3-含量 取本品50mg，加水100ml搅拌后，滤过，取滤液20ml，加对氨基苯磺酸-α-萘胺试液2ml及锌粉10mg，放置15min，如显色，与标准硝酸钾溶液(精密称取105℃干燥至恒重的硝酸钾81.5mg，置50ml量瓶中，加水溶解，并稀释至刻度，摇匀，再精密量取5ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀。每1ml相当于0.05mg的NO3-)0.6ml用同一方法制成的对照液(0.3%)比较，用紫外-可见光吸收光谱确定其实验品硝酸根的量。

　　2 结果与讨论

　　2.1硝酸铋与山梨醇配比对成品铋含量的影响 图1是成品铋含量和硝酸铋溶解量受硝酸铋与山梨醇配比的影响情况，图1显示，在硝酸铋与山梨醇配比约为(1.35±0.05)∶1时，既让硝酸铋得到了最大有效利用，又可保证成品铋含量合格。

　　在该生产工艺中，加入了助溶剂山梨醇，山梨醇具有良好的助溶功能，加快硝酸铋在水中的溶解速率，解决了硝酸铋在水中微溶和缓慢溶解的不足，加快工业生产速率。但大于一定量的山梨醇可增加粗品精致过程中Bi离子的溶解，并随之山梨醇溶解流失。当硝酸铋与山梨醇的配比过大时，硝酸铋溶解较低，即铋的有效使用率较低;当硝酸铋与山梨醇的配比过小时，带走大量离子Bi，导致成品铋含量过低。

　　2.2 KOH用量对成品PH的影响 图2表明，由成品8.5～10.5区间确定KOH的用量区间约为0.59～0.65。在该区间内可以保证成品pH合格。

　　果胶分子含多个-OH、-COOH和-C00CH3(甲氧基)与KOH反应常具有强缓冲作用。基于生产果胶的原材料不一致，其含有的基团不尽相同，常见的低甲氧基果胶、高甲氧基果胶[6]等，此处以高甲氧基果胶为试验试剂。由于在该合成反应前后pH变化特别大，这为生产带来了不便。为此，做如下探讨。

　　2.3温度对产品干燥时耗和沉降系数的影响 图3为近真空条件下，温度对干燥时耗和沉降系数的影响。根据中国药典2010版二部对胶体果胶铋原料药的规定，每小时沉降系数为μ≥97%。由图3分析可得：每小时沉降系数μ≥97%时对应的最大温度约70°C。干燥时间选择在3～6h，在该区间中随着温度增加，其干燥时间消耗减少较低。按照干燥时间最大值6h分析到最小温度约40°C。因此适宜的醇沉温度约是(55±15)°C，见图3。

　　湿精成品需要通过干燥，得到干成品颗粒。在干燥过程中，若温度过高，可提高酶活力加速了果胶物质的降解。醇沉后残留的乙醇在较高温度条件下与果胶中某些活性官能团发生副反应，导致果胶分子部分变性。因此选择减压干燥，降低温度可使副反应速率降低，但增加了工业干燥时耗。本实验结果显示，醇沉温度约是(55±15)°C时，可将副反应和干燥时耗降低到适合工业生产的条件。

　　2.4醇沉次数对残余NO3-和成品Bi3+含量影响 图4表明，首先根据成品Bi3+含量最小值14%确定其醇沉次数的最大次数5次;再根据NO3-的临界最大值0.8mmol/L确定其醇沉次数的最小次数3次。由此可确定醇沉次数范围为3～5次。

　　本生产工艺利用乙醇醇沉将果胶胶体反复沉淀和溶解过程中纯化成品，但其醇沉精制过程中，Bi3+随之醇沉过程中流失。2015版中国药典二部对胶体果胶铋原料药要求，对NO3-的临界值不大于0.8mmol/L，而对成品Bi3+含量要求为14%～16%。本实验结果显示醇沉次数范围为3～5次最为适合。

　　通过上述对实验数据和实际探讨，合成胶体果胶铋质量控制的关键步骤在于配料时[n(铋)/n(山梨醇)]=(1.35±0.05)：1;pH调节的KOH用量=(0.62±0.03)g;醇沉温度=(55±15)°C;纯化次数为3～5次为宜。改进的新工艺解决了传统工艺中成品铋离子含量难控制、pH值偏低、胶体的不稳定性和杂质NO3-偏高的问题，改进的新工艺不仅可以提高产品的质量和提高了原料的利用率，同时也大大降低了工艺耗时。

　　参考文献：

　　[1]欧阳慧英，崔晓彪，王迪，等.胶体果胶铋阴道泡腾片生产工艺研究[J].北方药学，2013，10(10)：50.

　　[2]欧阳升，汪虹.胶体果胶秘治疗消化性溃疡疗效分析[J].中国社区医师，2012，14(31)：82.

　　[3]Jukhin Ju M，Afouina L I，Aparnev A I，et al E.Method of Bismuth-potassium-ammonium Citrate Producing：RU，2189942[P].2002-09-27

　　[4]李云鹏，宗国强，冯爱梅.果胶酸铋钾的工艺研究[J].精细化工中间体，2001，31(5)：37-38.

　　[5]吴越，李彦.对高甲氧基果胶凝胶特性的研究[J].合肥工业大学学报：自然科学版，2008，1：158-161.

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