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复方鸦胆子油微乳处方工艺研究
【摘要】 [目的]制备复方鸦胆子油口服微乳。[方法]通过溶解度实验和伪三元相图的绘制,以形成微乳区域的大小为指标,筛选油相、乳化剂、助乳化剂的最佳搭配与处方中鸦胆子油的配比，研究最佳处方比例。[结果]该微乳的处方质量比为：MCT8%、鸦胆子油4%、RH40 21%、无水乙醇7%、水60%。[结论]所制备的复方鸦胆子油微乳理化性质稳定。
【关键词】 鸦胆子油;5?氟尿嘧啶;伪三元相图
Study on the Prescription of Compound Microemulsion of Brucea Javanica Oil Zhang Shangpeng People Hospitol of Dongyang City,Zhejiang Province (322100)
Abstract: [Objective]To prepare the compound microemulsion of Brucea javanica oil.[Methods] Through solubility experiments and drawing pseudo?ternary phase diagram, optimum size of microemulsion region to determine the proportion of different prescription form, to determine the proportion of different prescription forms.[Results] The microemulsion of the prescription ratio: MCT8%, Brucea javanica oil 4%, RH40 21%, anhydrous ethanol, 7%, water 60%.[Conclusion] The microemulsion has stable physico?chemical properties，it could provide a basis for further study.
Key words: Brucea javanica oil; 5?Fluorouracil; pseudo ternary phase diagram 复方鸦胆子油微乳是由目前临床上常用抗肿瘤药物鸦胆子油和5?氟尿嘧啶(5?fluorouracil，5?FU)联合制成的口服微乳制剂。有临床研究表明[1]，鸦胆子油乳与5?FU联合应用可以使5?FU随鸦胆子油靶向性地作用于癌细胞，并向癌细胞渗入，产生协同杀伤癌细胞的作用，减轻对正常细胞的伤害，同时鸦胆子油能减轻5?FU的免疫抑制作用，提高机体地免疫力。微乳制剂可以克服5?FU半衰期短，生物利用度差的缺点[2]，发挥药物与剂型的双重优势，提高抗肿瘤效果。
1 实验材料
1.1 实验试剂和药品 5?氟尿嘧啶原料药(万达医药化工有限公司)、大豆油(食品级)，其他试剂均为分析纯。
1.2 实验仪器 DF101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义英峪予华仪器厂)、waters2695高效液相色谱仪waters2996紫外检测器(美国waters公司)、KQ5200DE超声波清洗器(昆山超声仪器有限公司)、Adventurer AR1140C电子分析天平(奥豪斯公司)、日立H?7650透射电子显微镜(日本日立公司)、NDJ?1旋转黏度计(上海天平仪器厂)。
2 实验方法和结果
2.1 微乳制备工艺研究 微乳选用的辅料不仅需要有良好的乳化能力，而且对难溶性的药物要有较大的溶解能力。因此，本文选择几种乳化能力较好的辅料，测定5?FU在辅料中的溶解度[3]。
2.1.1 油相的选择 分别以油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、大豆油、辛癸酸甘油酯各5ml为油相，置西林瓶中，加入过量的5?FU和搅拌子，密封瓶口。于60℃水浴保温1h，再移至37℃水浴搅拌24h，室温静置24h。取出后离心(4000r/min)5min，取上清液用0.1mol/L的盐酸萃取，取酸水层适当稀释后用HPLC进样测定。测得5?FU在不同油相中的溶解度见表1。因此，选择对5?FU溶解性最好的MCT作为油相。表1 5?FU在油相中的溶解度(mg/ml)
2.1.2 乳化剂的选择 分别以吐温?80、吐温?85、乳化剂OP、聚氧乙烯氢化蓖麻油40(Cremophor RH40)各5ml为乳化剂，置西林瓶中，加入过量的5?FU和搅拌子，密封瓶口。于60℃水浴保温1h，再移至37℃水浴搅拌24h，室温静置24h。取出后离心(4000r/min)5min，取上清液用纯化水稀释后用HPLC进样测定。测得5?FU在不同乳化剂中的溶解度见表2。因此，选择对5?FU溶解性最好的RH40作为乳化剂。表2 5?FU在乳化剂中的溶解度(mg/ml)
2.1.3 助乳化剂的选择 分别以无水乙醇、PEG400、1,2?丙二醇、丙三醇各5ml为助乳化剂，置西林瓶中，加入过量的5?FU和搅拌子，密封瓶口。于60℃水浴保温1h，再移至37℃水浴搅拌24h，室温静置24h。取出后离心(4000r/min)5min，取上清液用纯化水稀释后用HPLC进样测定。测得5?FU在不同助乳化剂中的溶解度见表3。因此，选择对5?FU溶解性最好的无水乙醇作为乳化剂。表3 5?FU在助乳化剂中的溶解度(mg/ml)
2.1.4 微乳相图的绘制[4?5] 按一定质量比(1∶1、2∶1、3∶1)精密称取表面活性剂和助表面活性剂,混合均匀制成混合表面活性剂。按质量比(9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9)称取定量的油和混合表面活性剂混合。在室温条件下,边搅拌边滴加水,以浑浊和澄清为指标,当外观由澄清变为浑浊或由浑浊变为澄清时,记录临界加入水量。以油、表面活性剂/助表面活性剂、水作为三相图的3个顶点,每一条边表示相应两组分的质量比,应用Origin7.0软件绘制微乳伪三元相图。所得伪三元相图如图1所示。
2.1.5 Km值的确定 Km值为表面活性剂与助表面活性剂的质量比。以形成微乳区域大小为指标,确定km值。比较图1中三相图,当Km值为3∶1时微乳区域最大,故选Km=3∶1。
2.1.6 油相比例的确定 将鸦胆子油和MCT按(1∶1、1∶2、2∶1)比例制成混合油相，再将混合乳化剂(Km=3∶1)与混合油相按质量比(9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9)混合，在搅拌下用水滴定，记录形成透明微乳液临界点时各成分的质量百分数。结果显示，当鸦胆子油和MCT比例为1∶2时在伪三元相图中形成的透明微乳区域最大，因此确定处方中鸦胆子油:MCT=1∶2。
2.1.7 微乳处方的确定 将混合油相和混合乳化剂按质量比(9∶1、8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶9)混合，在搅拌下加入蒸馏水，观察不同辅料比例形成的乳液外观。结果显示，当混合油相和混合乳化剂比例为2∶8和3∶7时形成的微乳有淡蓝色乳光，澄清透明，并且用水稀释后仍保持淡蓝色透明状态，而其他比例量处方加水后出现不同程度的混浊情况。在最终确定处方比例时，考虑到鸦胆子油临床使用有效剂量，为了提高微乳制剂中鸦胆子油的载药量，同时减少乳化剂用量，因此，确定处方中混合油相和混合乳化剂比例为3∶7。
将混合油相与混合乳化剂按照以上确定比例混合后，加入蒸馏水，观察微乳形成的外观，通过测定微乳粘度来确定微乳中的水的比例。含水量多，形成的微乳流动性好，但是鸦胆子油的载药量会受到限制，含水量少，就会使形成的微乳粘度太大而影响流动性，影响服用。最后根据测得的微乳粘度值，同时考虑载药量因素，确定微乳的含水量为60%。不同含水量的微乳粘度测定结果见表4。最终确定复方鸦胆子油微乳处方质量比为：MCT8%、鸦胆子油4%、RH4021%、无水乙醇7%、水60%。表4 不同含水量的微乳粘度测定结果(25℃)
2.2 微乳的理化性质 (1)外观：复方鸦胆子油微乳为淡蓝色透明状澄清液体，具有较好的流动性。(2)粘度：旋转式粘度计按2005年版中国药典第二法规定测定微乳动力粘度，测得粘度为20mPa·s。(3)折光率：阿贝折射仪按2005年版中国药典方法测定折光率，结果：25℃时复方鸦胆子油微乳的折光率为1.3795。(4)形态大小观察[6]：将载有Formvar支持膜的铜网置于蜡板上，将微乳液稀释100倍后滴加在膜上，自然晾干。把磷钨酸(用NaOH调pH7.4)1滴滴在蜡板上。将晾干的铜网倒覆于染液上负染15min，然后用蒸馏水冲洗吸干，上电镜观察(15000倍)可以看到微乳乳滴为球形如图所示，平均粒径大小为80nm。
3 讨论
由于5?氟尿嘧啶属于难溶性药物，在辅料中的溶解性能较差，通过溶解度试验筛选出对5?氟尿嘧啶溶解性能最好的辅料，有助于药物在微乳系统中保持稳定,因为油相、乳化剂、助乳化剂对药物的溶解性能越强，油?混合乳化剂比例越小，形成微乳的能力就越强。
本文采用伪三元相图的方法研究微乳形成的影响因素，微乳区的大小和微乳的稳定性有很大的关系，微乳区越大说明形成的微乳越稳定，越不易受其它因素干扰。因此，微乳研究中通常利用油相、乳化剂、助乳化剂及水形成的微乳区域面积大小进一步筛选微乳处方。无水乙醇作为助乳化剂的微乳区域面积最大，说明无水乙醇的助乳化能力最强。由图1可知，只有当Km=3∶1时，微乳的区域面积最大，这是由于在乳化剂与助乳化剂的最佳配比时，助乳化剂完全分散于乳化剂中，形成的ME结构中增溶空间最大，载油量最大，乳化剂与助乳化剂对油的乳化能力最强。
在微乳处方筛选中，为了保证微乳的稳定性，同时增加油相中鸦胆子油的比例，因此混合油相中鸦胆子油和MCT比例为1∶2，而混合油相和混合乳化剂比例为3∶7。微乳的最佳处方质量比为：MCT8%、鸦胆子油4%、RH40 21%、无水乙醇7%、水60%。该方法制得的微乳外观澄清透明，具有较好的稳定性和流动性，微乳在稀释100倍后用透射电镜观察外观，微乳形态呈圆形或椭圆形，分布均匀，直径在80nm左右。
【参考文献】
[1] 王海勇，喻光懋，崔健，等.鸦胆子油乳注射液联合化疗对晚期肺癌患者免疫功能的影响[J].现代中西医结合杂志，2006，15(5)：586?587.
[2] 周丽娟,刘清飞,陈曦,等.药用微乳应用概况与发展趋势[J].中国新药杂志，2007，16(22)：1839?1853.
[3] 陈菡,钟延强,鲁莹.葛根素微乳的制备[J].药学实践杂志,2008,26(3):200?203.
[4] 王杏林，尹东东，张俊伟.依托泊苷微乳相图的研究[J].中南药学,2008，6(5)：615?915.
[5] 陆彬,张正全.用三角相图法研究药用微乳的形成条件[J].药学学报，2001,36(1)：58?62.
[6] 叶海英,张忠义,高申,等.法莫替丁微乳的研制及其质量评价[J].第一军医大学学报,2003,23(13):68?70.
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