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论晚期糖基化终产物与糖尿病血管病变
摘要： 糖尿病患者晚期糖基化终产物显著增加，晚期糖基化终产物可能通过对细胞外基质、血管内皮细胞、血管壁的作用，及其受体途径产生微血管损害，从而在糖尿病慢性并发症的发生发展中发挥重要作用。关键词： 糖尿病；晚期糖基化终产物；非酶糖基化；微血管；并发症
研究发现，糖尿病患者晚期糖基化终产物（advanced glyclation end-products， AGEs）显著增加，这与持续高血糖症紧密相关，AGEs促进糖尿病血管病变的形成，在糖尿病及其慢性并发症的发生与发展中发挥重要作用。现结合有关文献，对AGEs与糖尿病血管病变的研究现状及进展予以综述。
1 AGEs的形成
体内蛋白质发生的糖基化反应分为两类：一类是酶催化的缩合反应，以细胞质内质网为反应场所，如蛋白质翻译后的糖基化修饰；另一类是非酶（催化的）糖基化反应。
非酶糖基化反应是在生理条件下，体内富含醛基的葡萄糖、果糖及葡萄糖 6-磷酸酮糖与富含氨基的多种氨基酸、多肽和蛋白质分子发生缩合反应，生成不稳定的薛夫碱（Shiff bases），薛夫碱则可发生分子内的重排而生成较为稳定的阿马多里（Amadori）重排产物。上述两步反应均为可逆性反应，生成的产物称为早期糖基化产物。此后该产物缓慢地经过一系列脱水、氧化及化学重排，产生高度活性的羰基化合物，如3-脱氧葡萄糖酮醛（3-deoxyglucosone, 3-DG），进而与蛋白质的自由氨基起反应，凝聚形成不可逆的终末产物，称之为晚期糖基化终产物（AGEs）。
依据AGEs的生成途径和特性，可将AGEs分成2种：一种类似于咪唑衍生物，可能是由2个Amadori产物缩合形成的，为棕褐色，具有蛋白特征性荧光光谱，如羧乙基赖氨酸（CEL）、glyoxal derivedlysinedimer（GOLD）、methylglyoxal derivedlysinedimer（MOLD）、deoxyglucosone derivedlysinedimer（DOLD）、戊糖苷素（pentosidine）和咪唑酮（imidazolones）等；另一种可能是由一种Amadori产物与多种糖酵解产物缩合形成的，缺乏荧光性，如羧甲基赖氨酸（CML）、吡咯素（pyrraline）等。AGEs大多具有荧光特性，可通过荧光技术和酶联免疫分析技术进行检测。
除蛋白质外，核酸及含胺的脂质因能提供氨基也能形成AGEs。
2 AGEs的代谢
在生理条件下，AGEs的形成需要经过几周乃至数月的时间。对机体大部分细胞和血浆蛋白质来说，因其寿命较短，因而通常并不能有效完成糖基化产物的后期转换过程，机体组织AGEs含量很低；但当蛋白质半衰期较长或者蛋白质更新延迟，如发生淀粉样变和机体衰老，以及持续高血糖状态，如糖尿病及其血活性的羰基化合物水平增高时，则蛋白质非酶糖基化增加，可自发地不断形成AGEs。
AGEs一经形成便具不可逆性，其清除途径主要通过单核巨噬细胞的吞噬作用，降解为可逆性的低分子糖基化终产物（low molecular weight-AGEs, LMW-AGEs），再经肾脏排出。LMW-AGEs水平与肾脏功能密切相关［1］，正常人LMW-AGEs的清除率为0.72 ｍl/min。此外，AGEs与单核巨噬细胞表面的AGE受体（RAGE）相互作用而被清除和降解。
3 糖尿病与AGEs
Cerami等［2］发现糖尿病患者体内蛋白质受持续高血糖症因素影响，极易被非酶促糖基化修饰。Lorenzi等［3］和Pamplona等［4］的相关研究进一步证实，持久的高血糖会导致人体内许多结构蛋白、功能蛋白和核酸蛋白的非酶糖基化，最终形成不可逆的晚期糖基化终产物。
Monnier等［5］对于糖尿病的相关研究显示，随着年龄增大及血糖升高，各种组织中AGEs增多，可引起组织细胞蛋白质结构异常和功能障碍，其中组织内AGEs的含量与糖尿病并发症的发生及其严重程度呈正相关。AGEs可能通过影响糖尿病患者的血管病变等，对糖尿病慢性并发症的形成与发展产生重要作用。
4 AGEs与糖尿病血管病变
AGEs对糖尿病血管病变的发生与发展产生重要影响，其主要表现与可能机制包括：AGEs对细胞外基质、血管内皮细胞、血管壁的作用，以及AGEs-RAGE途径。
4.1 对细胞外基质的作用 AGEs可在血管腔内形成网状结构以捕获游离的蛋白质，它在血管壁沉积后作用于内皮细胞外基质，刺激胶原蛋白发生交联，引起血管壁增厚；与此同时，可抑制正常的细胞外基质中内皮细胞粘联蛋白（如透明连接蛋白）的粘联和伸展，使内皮细胞之间的结合力下降，导致血管通透性增加。血管壁增厚和血管通透性增加是糖尿病微血管病变的主要特点，也是导致血管舒张功能障碍的主要原因。
4.2 对血管内皮细胞的作用 AGEs一方面可直接作用于血管内皮细胞，通过刺激血管内皮细胞生长因子（VEGF）的产生，引起新生血管增生和血管通透性增加，甚至引起血管壁水肿［6］。另一方面，AGEs通过减少血管内皮细胞合成和释放一氧化氮（NO），并增加蛋白激酶C（PKC）和血栓素A2的水平，使血管舒张功能障碍［7］。
4.3 对血管壁的作用 AGEs可作用于内皮细胞外基质，刺激胶原蛋白发生交联，引起血管壁增厚；另一方面，在AGEs形成过程中，氧自由基使低密度脂蛋白脂质氧化生成氧化型低密度脂蛋白（oxLDL），oxLDL是一种重要的致动脉粥样硬化脂蛋白，它在泡沫细胞形成以及促进动脉粥样硬化形成中发挥重要作用。
此外，AGEs还对血小板膜蛋白产生作用，使血小板膜上的纤维蛋白原受体与纤维蛋白原结合增强，并通过氧化应激反应促进血小板聚集，增加血小板的聚集和黏附。这种高凝的血流动力学改变，也影响着微血管的舒缩功能。
4.4 AGEs-RAGE的致病机制 AGEs通过与其受体RAGE结合，在血管病变的病理生理中发挥重要作用。如AGEs对血管基质和内皮的作用，很大程度上依靠受体完成。而富含RAGE的组织器官，如单核吞噬细胞系统、血
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