实体瘤的单克隆抗体治疗

实体瘤的单克隆抗体治疗

【关键词】 单克隆抗体
　　【摘要】 单克隆抗体是以肿瘤的特异性蛋白为靶点，在肿瘤治疗中具有特异性、有效性、低毒性的特点。单克隆抗体治疗的靶点包括细胞表面抗原和生长因子受体等。单克隆抗体单一治疗和联合化疗、放疗在实体瘤治疗中显示出了很好的疗效，抗体与放射性核素结合的放射免疫性治疗也有明显的疗效。本文通过单抗治疗机制和临床治疗试验两方面介绍了几种单克隆抗体以及抗体的治疗战略。
　　【关键词】 单克隆抗体;实体瘤；免疫治疗
　　【Abstract】 Monoclonal antibodies have emerged as an important therapeutic properties for tumor by targeting specific proteins of tumor. Those reagents have the advantage of specificity, and efficiency, low toxicity. Those targets for monoclonal antibodies therapy include cellular growth factor receptors and cell surface antigens, etc. Unconjugated antibodies show significant efficacy in the treatment of solid tumors by monotherapy and combining with chemotherapy or radiotherapy. Radioimmunotherapy is that antibodies conjugate to radionuclides shows significant efficacy, too. This review presents some of the moloclonal antibodies and Mab-guided strategies by focusing on the mechanisms and some of experiences reported for Mab evaluated in clinical trials.
　　【Key words】 monoclonal antibody;tumor;immune therapy
　　肿瘤的免疫治疗和放射免疫治疗开始于20世纪50年代，早期用于治疗的抗体是多克隆抗体，但因为其异质性和药学特性不适宜而被淘汰。1975年Kohler和Milstein利用杂交瘤技术成功制备出单克隆抗体，成为20世纪生物领域的一大技术革命。随着单克隆抗体在制备技术和应用方面的发展，目前单克隆抗体已在生物学及医学领域中广泛应用，尤其是在肿瘤的诊断和治疗方面发挥了重要作用。
　　单克隆抗体抗肿瘤的机制包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒效应（CDCC）或补体依赖性细胞毒效应（CDC）杀死肿瘤细胞；通过抗体竞争地与受体结合，干扰配体-受体的结合和相互作用，影响其发挥生物效应，抑制肿瘤生长；和受体结合直接诱导肿瘤细胞凋亡等。由于单克隆抗体大部分为鼠源性抗体，在人体内会产生人抗鼠抗体（HAMA）,与单抗结合后降低了抗肿瘤效应。单克隆抗体对血液肿瘤的治疗取得了显著的疗效，而实体瘤治疗疗效不如前者。这可能和抗体分子很难通过毛细血管的内皮层，组织穿透力差，肿瘤摄取率低以及实体瘤内部的“高压"状态有关。随着抗体技术的发展和新的靶点的发现，近年来FDA批准了数个单克隆抗体用于实体瘤临床治疗，实体瘤的免疫导向治疗取得了飞速的发展。下面对几种用于实体瘤治疗的单克隆抗体进行介绍。
　　1 抗CD20单克隆抗体
　　CD20抗原是分子量为35kD的非糖基化跨膜蛋白。CD20表达在前-B细胞和成熟B细胞膜上，同时有超过90%的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）细胞也表达CD20，而浆细胞、造血干细胞及T细胞则无CD20的表达。CD20可能对Ca2 的跨膜运输、B淋巴细胞的分化、增殖具有调节作用。在血清中无游离CD20存在，最重要的是B淋巴细胞上的CD20很少内化和脱落，是B淋巴细胞瘤免疫导向治疗的理想靶点。
　　利托昔（Rituximab）是1997年FDA批准用于治疗B淋巴细胞NHL的抗CD20嵌合型单克隆抗体，是由鼠抗CD20的可变区Fab和人IgG1抗体的稳定区Fc段构成。Rituximab能够有效地降低淋巴瘤患者血液循环中的B细胞数量，其机制包括：(1)CDC效应；(2)ADCC效应；(3)诱导瘤细胞凋亡，同时它还增加细胞对化疗药物的敏感性。在Ⅲ期临床试验中对166例复发性、难治性和滤泡型NHL进行治疗观察，每周的治疗剂量为375mg/m2，经过4周治疗，有效率为48%,其中完全缓解率（CR）为6%，部分缓解率（PR）为42%。肿瘤体积缩小的患者126例，占总数的76%，平均药效持续时间为11.6个月［1］。联合其他的化疗药物进行治疗的Ⅱ期试验中，40例患者接受rituximab和CHOP方案的联合治疗6周，结果表明35例患者（其中5例患者因其他原因退出试验）有效率为100%，其中CR为63%，PR为37%。平均药效持续时间为39.7 个月。运用PCR技术分析发现8例bcl-2阳性患者经治疗后7例患者转阴，这些治疗效果是单一使用CHOP方案达不到的。目前，rituximab已在临床广泛运用。
　　2 抗CD22单克隆抗体
　　CD22是一个135kD的限制性唾液酸糖蛋白，表达在生长期B细胞细胞质中。只有分化成熟以后的B细胞表面出现。在人类，大部分循环系统中的免疫球蛋白IgM阳性和IgD阳性的B细胞在细胞表面表达CD22。CD22在滤泡型、套型和缘区型B细胞中强烈表达。通过免疫组化、流式细胞仪计数得出，在B细胞淋巴瘤中至少60%～80%的细胞表达CD22。CD22的功能尚不确定，最近的研究表明CD22是B细胞活化复合物的一个连接分子。在对CD22缺乏的小鼠的研究中发现骨髓和循环中成熟的B细胞数量减少，进一步研究发现这些B细胞寿命较短，易凋亡。说明CD22是B细胞生长和成熟的关键因子。在与天然配体和抗体结合以后，CD22迅速内化，给B淋巴瘤细胞提供凋亡前信号［2］。
　　LL2抗体（以前叫HPB-2）是一个IgG2a型抗CD22的鼠源单克隆抗体，体外免疫组化证实LL2抗体和51个NHL的B细胞样本中的50个样本抗原反应，但不和其他的恶性非淋巴组织反应［3］。人源化的Ig1型LL2是epratuzumab,它降低了免疫原性，延长了半衰期，增强了功能。在单一使用epratuzumab的Ⅰ/Ⅱ临床试验研究中，对55例套性NHL患者连续4周使用epratuzumab单一治疗，剂量分别为120、240、360、480、600、1000mg/(m2

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