探索骨关节结核的药物治疗及其进展

探索骨关节结核的药物治疗及其进展

摘要：骨关节结核（osteoarticular tuberculosis）是一种特异性慢性炎性病变，绝大多数是继发结核。结核杆菌通过血行或淋巴系统传播至骨关节，该病好发于血供丰富和负重大的骨质或活动较多的关节滑膜，常发病于体质虚弱及免疫低下者，其中脊柱结核发病率最高，其次为关节结核［1］。目前骨关节结核治疗是包括抗结核药物化疗、营养支持、局部制动、局部注射、病灶清除术等的综合治疗方法，但是抗结核药物始终是骨关节结核最基本的治疗手段和中心环节［2］。现回顾近年来骨关节结核药物治疗及其进展的相关文献，并做一简要综述。

关键词: 骨关节结核 药物治疗及其进展

1 抗结核药物的应用原则
1978年柳州全国结核病会议根据化疗的进展，确定了“早期、规律、全程、适量、联用”的原则。骨关节结核的化疗同样遵循这一原则［3］：（1）早期——要求早期发现，早期治疗。一旦确诊，不论初期或复治病人，要及早抓紧治疗。（2）规律——按规定的方案在规定的时间内，坚持规律用药是化疗成功的关键。要遵守化疗方案中规定的药物剂量、给药途径及用药时间与间隔，避免遗漏或中断用药。（3）全程——保证完成方案所规定的疗程是确保疗效的前提。不得提早停止治疗，否则会增加治疗的失败率和复发率。（4）适量——指每种抗结核药物发挥最佳效果，又不发生或少发生不良反应的剂量。剂量过小，不能抑制结核杆菌的繁殖，易产生耐药性，影响疗效；剂量过大则易产生不良反应。（5）联用——联合用药是化疗的主要原则。采用2种或2种以上药物同时应用，可增加药物的协同作用，以增强疗效，并可减少继发性耐药菌的发生。Ariel PM等［4］报道联合用药出现耐药几率将由单用一种抗结核药物的13%降至1%～2%。朱莉贞［5］强调正确服用抗结核药物是确保化疗效果的重要环节，抗结核药物的正确用法是一日量一次空腹顿服。
　　2 骨关节结核化疗方案
目前骨关节结核化疗方案按疗程长短可以分为标准化疗、短程化疗及超短程化疗等，但是关于其疗程长短尚没有统一的界定。在临床上无论采用何种化疗方案，治疗中都需要严密监视药物的毒副作用，并及时处理。
　　2.1 标准治疗方案［2］
　　
　　抗结核药物问世后，经过多年临床应用及疗效观察研究，逐渐形成了骨关节结核的标准化疗方案（standard chemotherapy，SC）。即异烟肼（INH，H）300 mg＋利福平（RFP，R）450 mg＋乙胺丁醇（EMB，E）750 mg＋链霉素（SM，S）750 mg联合应用，强化治疗3个月后停用SM；继续用INH＋RFP＋EMB 9～15个月（3SHRE/9～15HRE），总疗程12～18个月。标准治疗方案主要应用于以下情况：（1）对INH、RFP等一线药物敏感；（2）部分复发、不愈、复治和手术失败的病例；（3）因病变广泛，死骨、窦道无法彻底清除的病例。
　　2.2 短程化疗方案［6，7］
　　
　　近年来，随着新的杀菌和抑菌类抗结核药物的发现和应用，出现了使骨关节结核的化疗疗程缩短至8～12月的短程化疗方案（short course chemotherapy，SCC），其整个治疗过程分为强化期和巩固期，强化期为疗程的前2～3个月，建议用3～4种药物，巩固期为疗程的后4～6个月，建议用2～3种药物。推荐的化疗方案为2HRZ/6HR，而在原发耐药率较高的地区推荐采用2HRZS/6HR（Z为吡嗪酰胺）。
　　2.3 超短程化疗方案
　　
　　最近有作者报道有总疗程6个月以下的超短程化疗（ultrashort course chemotherapy，UCC）。Zulia Wang等［8］报道了1998～2003年76例脊柱结核，均行化疗联合病椎部分切除并植骨内固定，其化疗方案包括超短程化疗、短程化疗和标准化疗：28例采用超短程化疗方案为2SHRZ/2.5H2R2Z2；23例采用短程化疗，方案为3SHRZ/5H2R2Z2；25例为标准化疗，方案为3SHRZ/9H2R2Z2（H2R2Z2表示H、R、Z每周2次用药，剂量同前，前面数字为使用月份数）。三组病人平均随访42.3月、46.5月和55.4月，三组化疗疗效无明显差异，无一例复发，但出现药物不良反应超短程化疗中5例（18%），短程化疗15例（65%），标准化疗19例（76%）。超短程化疗虽然有较低的药物不良反应发生率，但是应该持谨慎态度，否则将会导致病灶复发及耐药菌株的产生，须严格把握指征和密切随访有无复发征象等。
　　2.4 耐多药骨关节结核的治疗
　　
　　耐多药骨关节结核（Multidrug?resistant osteoarticular tuberculosis，MDR?OTB）指至少对异烟肼和利福平耐药的结核。WHO估计2005 年全球发生耐多药结核45 000例，更严重的是其在一些国家成流行趋势［9］。A. Umubyeyi［10］报道了卢旺达69例耐多药结核对二线抗结核药物的耐药率，氧氟沙星为4.3%，克拉霉素、卡拉霉素、对氨基水杨酸等为1.4%。耐药骨关节结核尚无统一固定的化疗方案，应充分考虑患者的特殊性，制定个体化的化疗方案。治疗上可借鉴耐药肺结核的治疗经验，同时兼顾骨关节结核的病变特点。Ariel PM等［4］建议：（1）一线用药时间达到或超过4～5个月而仍未控制病情者，应从二线抗结核药物或其它有抗结核作用的抗生素中选择用药；（2）仍然坚持联合用药的原则，至少包括3种敏感药或未曾使用过的药物，强化期最好由5种以上药物组成，巩固期至少有3种药物；（3）强化期需延长到4～6个月，疗程延长到18个月以上；（4）此外对可疑耐药者，术前或术中取标本进行结核杆菌培养和药敏试验，有条件者可做耐药基因检测，以便调整化疗方案。
　　3 抗骨关节结核药物的研制进展
　　
　　近年来骨关节结核发病率呈急剧上升趋势，尤其是耐多药结核及结核杆菌与艾滋病毒双重感染病例的增多，给骨关节结核的控制增加了难度，耐药菌株使得多种抗结核药物变得无效，而目前可供选择的高效抗结核新药又较少，因此，研究和开发抗骨关节结核新药和新剂型对预防耐药菌株的产生和治疗耐药结核都有极为重要的意义［10］。
　3.1 目前在临床上研究开发应用的几类新型抗骨关节结核药物
　　3.1.1 大环内酯类抗生素
　　近年来发现，许多难治性骨关节结核系感染细胞壁缺损的L型结核菌所致［11］。异烟肼等药物主要作用于细菌的细胞壁，故不易奏效。此时如应用抑制细菌蛋白合成

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