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研究镁对缺血性脑损害的保护作用
摘要：镁离子是多种酶的辅基或辅助因子，参与机体糖、脂肪、蛋白质的代谢，在中枢神经系统中具有重要的代谢和调节功能。脑缺血后脑内镁离子浓度显著下降，给予镁剂治疗后可降低脑梗死患者的死亡率和致残率，说明镁对缺血性脑损伤有保护作用，实验研究也证明了这一推测〔1〕。镁对缺血性脑损伤保护作用复杂，涉及脑缺血损害的多个病理环节。本文将镁离子对缺血性脑损害的保护作用机制作一综述。
关键词： 镁离子；脑缺血；脑损害
1 钙拮抗作用
细胞内钙超载是脑损伤后神经细胞死亡的最后途径，抑制细胞内钙超载可明显减轻神经元损伤，促进脑功能恢复。Mg2 参与调节细胞Ca2 转运和储存等功能，细胞内Mg2 下降则丧失原有正常状态下Mg2 对Ca2 的调节能力，造成Ca2 内流增加，引起细胞的毒性损害。细胞外Mg2 是Ca2 内流的天然拮抗剂，Smetana〔2〕研究表明，Mg2 可以阻止Ca2 向细胞内流入。镁抑制钙内流，减轻钙超载的作用主要通过以下途径：(1)镁能阻断细胞膜上的电压调节钙通道和N?甲基?D?天门冬氨酸(NMDA)受体钙离子通道的闸门调节作用，减少Ca2 内流。(2)影响离子交换：①通过Mg2 ?Na 交换而抑制Ca2 ?Na 交换，②通过Mg2 ?Ca2 交换使细胞内过多的Ca2 外流。(3)影响细胞膜上的酶：细胞膜上的Ca2 ?ATP酶、Na ?K ?ATP酶均为镁依赖性酶，当增加细胞外液Mg2 时，可增加Ca2 ?ATP酶和Na ?K ?ATP酶的活性，从而加强细胞排出钙离子的能力，使钙超载得以缓解。(4)抑制细胞内信号传递系统三磷酸肌醇(IP3)的释放，IP3的作用是与胞内Ca2 库(如内质网/肌浆网)膜上的IP3受体(为IP3门控的钙通道)结合，使Ca2 从钙库释放，增加胞内的游离Ca2 。
2 抑制兴奋性氨基酸的释放
兴奋性氨基酸（EAAs）对中枢神经系统有兴奋毒性作用，其中最重要的是谷氨酸（Glu）。在脑损伤、脑缺血缺氧等病理条件下，会导致Glu过量释放。EAAs与突触后膜受体结合，导致钙通道开放，Ca2 大量内流引起继发性脑损害。EAAs受体有三种亚型：NMDA受体，KA／AMPA(海仁藻酸盐／2?氨基?3?羟基?5?甲基?4?异戊恶酸丙酸)受体及亲代谢受体。其中NMDA受体是受配基调节的离子通道，对Ca2 具有通透性，其开放和关闭状态与Mg2 密切相关〔3〕。当NMDA受体与Mg2 结合时，受体处于关闭状态，阻止Ca2 内流；当与 Zn2 、Glu、甘氨酸(Gly)、多胺(polyamine)结合时，受体处于开放状态，Ca2 大量流入细胞内，引起细胞钙超载，导致神经细胞变性、坏死。因此，Mg2 是非竞争性NMDA受体拮抗剂，参与兴奋性氨基酸的代谢。另有研究显示〔4〕，镁能抑制兔全脑缺血再灌注30 min海马天冬氨酸和甘氨酸的过度释放以及抑制γ?氨基丁酸的耗竭。Mg2 的缺乏将导致NMDA受体的激活，引起短期内EAAs的重摄取受抑制和刺激神经细胞进一步释放EAAs，导致细胞外液EAAs的蓄积。
3 减少自由基产生及清除自由基
自由基引起的组织损伤是缺血性脑损害重要的病理生理过程，组织细胞缺血、缺氧导致自由基大量产生，引发一系列病理损伤。镁对自由基的影响表现在两个方面：
3.1 减少自由基生成 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶是自由基产生的关键酶，能催化产生超氧根，镁离子可抑制该酶活性，从而减少自由基生成。另外，当Mg2 缺乏时导致细胞内Ca2 增加，使黄嘌呤氧化酶大量产生，活化ATP酶使ATP分解加速，ATP降解生成的次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶作用下发生各种自由基反应，产生大量的自由基。
3.2 加强自由基的清除 (1)超氧化物歧化酶（SOD）：SOD是清除O?2的抗氧化酶，在真核细胞中有三种SOD：位于胞浆的Cu，Zn?SOD、位于线粒体的Mn?SOD和分泌到细胞外的SOD(extracellular superoxide dismutase，EC?SOD)。吕晓华等〔5〕报道，基础状态下Mg2 能增强EC?SOD 的活性，并能逆转H2O2对EC?SOD 的灭活。Kuzniar等〔6〕研究发现，镁缺乏心脏SOD活性下降达17%。(2)谷胱甘肽过氧化物酶（GSH?Px）：该酶是哺乳动物细胞中清除H2O2最重要的酶，是细胞内抗脂质过氧化作用的酶性保护系统的主要成分之一，细胞胞液和线粒体基质中存在含硒和不含硒两种GSH?Px (Se?GSH?Px 和non?Se?GSH?Px)。吕晓华等〔5〕研究发现，Mg2 能增强基础和H2O2作用下Se?GSH?Px 和non?Se?GSH?Px 的活性。（3）过氧化氢酶（CAT）：CAT可催化H2O2转变为H2O和O2。Shivakumar等〔7〕研究发现，低镁饲养大鼠血浆中CAT活性显著降低。(4)谷胱甘肽（GSH）：GSH是体内另外一种自由基清除物质，Freedman等〔8〕研究发现，缺镁时大鼠细胞内GSH的浓度显著下降(从1.22 μmol/ml 下降到0.46 μmol/ml)。其原因可能与非蛋白巯基有关，非蛋白巯基是合成GSH 的重要前体物，镁的缺乏抑制巯基前体合成GSH的速度(或数量)，此外，还可能与低镁引起合成GSH的酶活性下降有关。
4 抑制血小板活性
血小板活性增强是脑梗死的始动因素之一，血小板α颗粒膜蛋白140(granule membrane protein,GMP?140)为血小板活化的特异性标志物。王志宏等〔9〕报道，脑梗死患者血清Mg2 与血小板表面GMP?140呈显著负相关，提示血小板活化程度增高可能与血清Mg2 缺乏有关。Mg2 可通过抑制血小板活性，对缺血性脑损伤起保护作用。Mg2 抑制血小板活化的确切机制尚待进一步探讨,可能与下列因素有关：(1)稳定血小板膜：细胞外Mg2 浓度增加，可显著减少细胞膜内向电流，轻度增加外向电流，引起细胞膜超极化，起到稳定血小板膜、抑制其活化的作用。(2)Mg2 可增加前列环素(PGI2)合成，降低血栓素A2(TXA2)/PGI2比值，减弱5?羟色胺(5?HT)的缩血管作用，增加血液供应，降低缺氧对血小板的激活。(3)清除氧自由基，减弱其对血小板膜性结构的损害。(4)拮抗Ca2 ，降低血小板胞浆内Ca2 浓度，减少血小板损伤。(5)通过抑制特定的刺激血小板因子来抑制血小板活性〔10〕。
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