瘦素与临床疾病的病理生理关系

瘦素与临床疾病的病理生理关系

作者：郭传运　张清洲　张清华

【关键词】 瘦素
　　1994年，美国洛克菲大学的Friendman领导的实验室成员Zhang等［1］利用位点克隆技术成功克隆鼠的肥胖基因及人类的同源序列，并阐明了肥胖基因（ob基因）的蛋白产物――瘦素（Leptin，LEP）。随着研究的深入，对其结构、生理功能及与疾病的关系有了一定的了解，现综述如下。
　　1 瘦素
　　1.1 瘦素的结构 人类ob基因位于第7号染色体的q31.1，长20kb，由3个外显子和2个内含子组成，编码4.5kb mRNA。瘦素主要由白色脂肪产生，棕色脂肪、骨骼肌、胃黏膜、胎盘及胎儿的心脏、骨、软骨组织也可分泌，其基因具有高度保守性。瘦素的前体是一种含有167个氨基酸残基的单链蛋白，N端有一个21个氨基酸残基形成的信号肽，这种单链蛋白分泌入血后，N端的信号肽在循环血液中被切掉而成为瘦素，因此瘦素的分子结构包含有146个氨基酸残基，其相对分子质量为16×103。进入血液循环后以游离或与瘦素蛋白结合的形式存在，游离瘦素是它的活性形式，主要经由肾脏清除。
　　1.2 瘦素受体 瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。瘦素受体（OB-R）是一单跨膜的细胞表面受体［2］，人类的OB－R基因位于1p31，由20个外显子和19个内含子组成。OB－R属于Ⅰ类细胞因子受体家族（包括EPO－R、IL6－R等），共有五种不同的亚型，即OB－Ra、OB－Rb、OB－Rc、OB―Rd、OB－Rf，其中OB－Rb为长型受体（OB－RL），主要在下丘脑的弓形核、腹内侧核、背内侧核、视旁核等区域表达，其余4种亚型为短型受体，在多个外周器官中选择性表达，因而OB－Rb被认为是主要的功能性受体［3］。瘦素进入血液循环后，游离或与特异性运输蛋白结合，通过双向激活酶J酪氨酸蛋白激酶（JAK）及信号转导和转录激活蛋白（STAT）途径进行信号转导［4］。
　　1.3 瘦素抵抗 瘦素抵抗（LR）是指机体组织对瘦素的调节作用不敏感或无反应。大多数肥胖患者存在高瘦素血症和LR，只有约5%肥胖者瘦素水平低［5］。人类的LEP抵抗现象不能用LEP受体基因异常来解释，LR机制可能有以下几个因素［6］：（1）通过血―脑脊液屏障转运的饱和现象；（2）血浆中存在OB－R类似结构物质。竞争性抑制OB－R与瘦素结合；（3）靶器官受损；（4）OB－R信号传递途径缺陷。
　　1.4 瘦素的生理功能 瘦素是一种多靶器官、功能广泛的蛋白激素，近期研究发现，在猪的下丘脑、垂体、子宫体、卵巢、肝、肾、胰、肾上腺、心、小肠、骨髓、肌肉及脂肪组织等均有OB－R mRNA表达，提示瘦素在体内可能参与多种代谢调节［7］。并通过中枢与外周双重作用实现对机体的功能调节［8］。瘦素的中枢作用通过与下丘脑OB－R结合，影响神经肽Y等多种神经内分泌激素的分泌，引起一系列对肥胖做出的生理反应，即摄食减少、耗能增加、体质量减轻及交感神经功能加强，进而引起去甲肾上腺素释放增加，激动脂肪细胞膜上的β3肾上腺素能受体，使大量贮存能量转变成热能释出，达到耗能降脂的目的。由于OB－R的广泛分布使人们推测其可能有外周生理作用，可能是通过外周OB－R影响胰岛素释放，葡萄糖吸收和糖代谢等。同时发现瘦素与骨代谢、生殖和发育、免疫反应及循环系统的改变也有关。
　　1.5 瘦素代谢的影响因素 瘦素水平受多种因素影响，分泌具有昼夜节律性，波峰时间在20∶00~3∶00；波谷时间在8∶00~17∶40间，并呈脉冲式分泌。影响因素主要有以下几个方面。（1）胰岛素：人类胰岛素对瘦素作用是长期的缓慢的促进分泌作用；（2）性激素：女性瘦素高于男性，其性别差异是由占优势的性别类固醇环境而不是遗传上的性别决定；（3）脂肪分布：瘦素水平主要与身体体脂分布相关，主要与体质量指数尤其是体脂百分含量呈正相关［9］。另外Saladin研究发现，短时间内过量摄食（12h内502.416J/kg）可使血清Leptin浓度在无体质量增加的情况下增高40%［10］。
　　2 瘦素与疾病
　　2.1 瘦素与冠心病 研究认为瘦素浓度可能是冠心病发病的重要危险因素［11］。而高瘦素血症和高胆固醇血症仍然是心肌梗死的独立危险因素［12］。瘦素致冠心病发生的机制：（1）增加交感神经兴奋性。瘦素水平升高可提高交感神经活性。进而发挥血管张力调节作用，增加心肌兴奋性，促进肾小管钠的重吸收和血管平滑肌生长，促进动脉粥样硬化发生。而动物实验已证实瘦素对偏瘦的SD大鼠棕色脂肪组织交感神经活性可产生直接效应［13］。（2）引起内皮功能紊乱。血管内皮上存在瘦素短型受体，当OB－R结构功能正常时，瘦素可以剂量正相关性的提高NO浓度［14］。故而推测可能是由于OB－R结构或功能发生的变异，导致冠心病。同时高浓度瘦素促进大量一氧化氮生成，具有细胞毒性作用，也可导致内皮功能障碍、冠心病的发生［15］。（3）引起内皮细胞增殖和新生血管形成。Park等［16］研究认为，瘦素可通过促进血管内皮细胞的有丝分裂以及上调基质金属蛋白酶和金属蛋白组织抑制剂表达来调节血管基质的重组，参与动脉粥样硬化形成。瘦素还可以特异地通过其受体作用于血管内皮以及成纤维细胞，促进血管增生及胶原纤维合成［17］。（4）诱导氧化应激。细胞实验表明，瘦素可激活血管内皮细胞的蛋白激酶A，使脂肪酸氧化增加，剂量依赖性地增加氧自由基生成，增加单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）转录，导致炎性损伤［18］。（5）增加泡沫细胞形成。细胞实验表明，瘦素可于巨噬细胞表面的长型受体结合，通过增强磷酸肌醇-3激酶活性和刺激JAK2、STAT3酪氨酸磷酸化，增强其激素敏感性脂肪酶活性，胆固醇降解减少，促进泡沫细胞产生，导致动脉粥样硬化形成。（6）促进血栓形成。血小板表面可表达瘦素长型受体，瘦素与其结合后，使酪氨酸残基磷酸化，进而增强二磷酸腺苷（ADP）诱导的血小板聚集，且呈浓度依赖性。提示高瘦素血症是肥胖患者血栓形成的危险因素［19］。此外瘦素可增加纤溶酶原激活抑制因子（PAI-1）的浓度，促进血栓形成［20］。
　　2.2 瘦素与高血压 一项在日本年轻男性中做的横断面调查发现，高血压患者血清瘦素质量浓度显著高于血压正常者，改变血浆瘦素水平可能对调节年轻男性的血压水平具重要作用［21］。动物实验发现，缺乏瘦素的肥胖小鼠动脉压显著下降［22］。瘦素介导高血压的发病机制：（1）兴奋交感神经系统（SNS）。目前认为SNS和脂肪组织之间存在一个反馈环路，瘦素就是正反馈环节上的信号之一。瘦素激活交感神经活性的作用部位在下丘脑的腹侧正中核。研究发现，长时间地暴露于高浓度的瘦素环境中可能会激活交感神经系统，并且提高肾脏的水钠排泄，从而产生与这些变化相关的血压等心血管系统的反应［23］。提示瘦素可能通过中枢和外周两条途径来影响血压。（2）一氧化氮（NO）。实验证明，血中

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