止咳平喘滴丸配方工艺研究
【关键词】 止咳平喘滴丸
摘要:目的 研究以聚乙二醇6000为基质制备止咳平喘滴丸的最佳配方工艺。方法 用正交试验法，考察药物稠膏与基质的比例、稠膏固含物、药液温度、冷凝剂温度对滴丸质量的影响。结果 按优选配方工艺制备的止咳平喘滴丸，圆整均匀、色泽一致、产品质量合格。结论 配方合理，工艺简便，中试结果重复性好。
关键词:止咳平喘滴丸;正交试验法;配方工艺
Abstract: Objective To optimize the formulation of Zhikepingchuan dripping pills.Method PEG6000 and the concentrated extract of ephedra,datura flower,liquorice root and bitter apricot seed were used to prepare Zhikepingchuan dripping pills and the preparation techniques were optimized by orthogonal design. Variables related to the quality of the pills included the weight ratio of the extract to PEG6000,solid content in the extract,temperature of the mixed liquor and condensing agent. Results The pills prepared by the optimized formulation were round with a smooth surface and uniform color.Conclusion The optimized formulation is reasonable and reproducible for the production Zhikepingchuan dripping pills.
Key words:Zhikepingchuan dripping pills; orthogonal design; formulation optimization
止咳平喘滴丸是本所参照《中国药典》2005年版一部收载的止喘灵注射液[1]处方，以麻黄、洋金花等提取物与基质制成，每丸质量30 mg;其主要活性成分是麻黄碱、伪麻黄碱和东莨菪碱，具有宣肺平喘，祛痰止咳的作用，用于痰浊阻肺、肺失宣降所致的哮喘、咳嗽、胸闷、痰多的治疗。本文采用正交试验设计，以聚乙二醇6000(PEG 6000)为基质，用药物稠膏制备止咳平喘滴丸，考察药物稠膏与基质的比例、稠膏固含物、药液温度、冷凝剂温度对滴丸质量的影响，优选最佳配方工艺;用高效液相色谱法，测定滴丸中的主要活性成分：麻黄碱、伪麻黄碱和东莨菪碱的含量，为开发研究该新药和质量标准的制订提供依据。
1 试剂与仪器
Agilent1100高效液相色谱仪系列(G1311A四元泵、G1313A自动进样器、G1314A―VWD检测器);BP211D电子分析天平(Sartorius);DW―4型中试滴丸机(江苏泰州市明扬制药机械有限公司);ZRS―8G智能溶出试验仪(天津大学无线电厂)。麻黄、洋金花、苦杏仁、连翘药材按《中国药典》2005年版一部检验合格;盐酸麻黄碱对照品(中国药品生物制品检定所，批号:0714―9903);盐酸伪麻黄碱对照品(国家麻醉品实验室，批号:1237―200002);氢溴酸东莨菪碱对照品(中国药品生物制品检定所)。201―100型二甲硅油(镇江市宏扬硅氟材料厂);聚乙二醇6000(PEG 6000，汕头市光华化学厂);甲醇、磷酸二氢钾、磷酸均为分析纯;水为三蒸水。
2 配方工艺研究
2.1 药物稠膏的制备
按处方量的四味中药以酸水煎煮2次，第1次1.5 h，第2次1 h，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.10～1.15 g/mL(50 ℃)，加入乙醇使含醇量达75%，静置24 h，滤过，回收乙醇并浓缩成稠膏。
2.2 DW―4型滴丸机技术参数
冷凝柱高80 cm，冷凝剂201―100型二甲硅油在冷凝柱内循环旋转，其流速：5～50 L/min，温度：-4～25 ℃可控，滴头温度：50～100 ℃，滴距：0～25 cm，滴速：30～60滴/min可调，滴头内径2.5 mm，滴头外径4.0 mm。
2.3 配方工艺条件优选
根据预试验结果，对止咳平喘滴丸的药物稠膏与基质(PEG 6000)的比例、稠膏固含物、药液温度、冷凝剂温度选用正交试验设计L9(34) (见表1)，对滴丸的外观质量、溶散时间、丸重差异、滴丸含膏量进行综合评分[2]。溶散时间按崩解时限检查项下方法操作，实验数据为6粒滴丸的平均值;丸重差异为取20粒滴丸，测丸重，求出变异系数;外观质量的评分为圆整度、色泽、硬度3项指标，按质量由好到差分别记为1、2、3分的结果直接相加。综合评分=(1-丸含膏量/最大丸含膏量)+(溶散时间/最大溶散时间)+(丸重差异变异系数/最大丸重差异变异系数)+(外观质量分数/最大外观质量分数)。综合评分分数越低滴丸质量越好，分数越高质量越差。实验结果见表2、表3。 表1 正交试验因素水平表(略)表2 正交试验结果(略)表3 方差分析(略)
由表2、表3的结果分析可以看出，A、B、D因素对滴丸的制备具有显著影响，止咳平喘滴丸的质量影响因素由大到小排列次序为B>A>D>C，其最佳制备工艺条件是A2B1C2D2，即稠膏-基质(质量比1∶2.5)、稠膏固含物60%(ω)、药液温度80 ℃、冷凝剂温度(10±1) ℃。
2.4 中试试验
按最佳制备工艺条件A2B1C2D2，准确称取500 g PEG 6000，加入含固含物60%(ω)的药物稠膏200 g，85 ℃水浴加热熔融，充分搅拌均匀,置中试滴丸机料罐内，调节料罐、滴罐温度为80 ℃,冷凝剂温度为10 ℃，滴距为10 cm，滴速为40～45 滴/min制备止咳平喘滴丸，用棉布吸干滴丸表面的冷凝剂，置烘箱内48 ℃低温干燥20 h。
3 质量检查
3.1 含量测定
3.1.1 色谱条件
色谱柱：Eclipse XDBC8(4.6 mm×150 mm,5 μm)，流动相：甲醇 0.02 mol/L磷酸二氢钾溶液 0.03 mol/L磷酸溶液(体积比5∶47.5∶47.5，磷酸盐缓冲液的pH=2.27)，流速：1.0 mL/min，检测波长：210 nm，柱温：30 ℃，分析时间：25 min。
3.1.2 阴性对照液的制备
按处方工艺和含量测定项下的方法分别配制不含麻黄、洋金花提取物的`麻黄阴性对照液和洋金花阴性对照液，用0.45 μm微孔滤膜过滤。
3.1.3 混合对照品溶液的制备
精密称取经105 ℃干燥至恒重的对照品盐酸麻黄碱2.10 mg、盐酸伪麻黄碱2.00 mg、氢溴酸东莨菪碱0.50 mg置100 mL容量瓶中，加甲醇适量使溶解，并定容至刻度，摇匀，用0.45 μm微孔滤膜过滤。
3.1.4 系统适用性试验
在上述色谱条件下，分别取麻黄阴性对照液、洋金花阴性对照液、混合对照品溶液、止咳平喘滴丸供试液(含量测定：批号20050605)各5μL测定，供试品中盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪碱峰与相邻其他峰可达到基线分离，分离度大于1.5，阴性对照液在与盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪碱对照品相同保留时间处未显示色谱峰，因此不干扰测定，见图1。
3.1.5 标准曲线的制备
在上述色谱条件下，用微量自动进样器分别吸取“3.2.2”混合对照品溶液(盐酸麻黄碱21.0 μg/mL、盐酸伪麻黄碱20.0 μg/mL、氢溴酸东莨菪碱5.0 μg/mL)1、3、5、8、10 μL依次进样测定峰面积。以峰面积(A)对进样量(m)进行回归，得线性方程：盐酸麻黄碱
A=2.1402m+0.4168,r=0.9999，盐酸伪麻黄碱A=2.3693m-0.3617,r=0.9999，氢溴酸东莨菪碱A=1.1399m+0.881,r=0.9999。结果表明对照品盐酸麻黄碱在21～210 ng、盐酸伪麻黄碱在20～200 ng、氢溴酸东莨菪碱在5～50 ng范围内与峰面积呈良好的线性关系。
3.1.6 样品含量测定
取止咳平喘滴丸(批号20050605)10粒，精密称定，置50 mL量瓶中，加甲醇约30 mL，超声10 min使溶解，放冷，加甲醇定容至刻度，摇匀，用0.45 μm微孔滤膜过滤。分别精密吸取混合对照品溶液和样品溶液各5 μL，注入色谱仪测定，按外标法分别计算盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、氢溴酸东莨菪碱的含量，测定结果见表4。表4 质量检测结(略)
3.2 其他检查
按照《中国药典》2005年版一部中滴丸剂相关规定检测滴丸质量，检测结果见表4。
4 讨 论
止咳平喘处方原药材采用水提、醇沉(φ=70%乙醇)工艺制备的干膏细粉(120目)比水提取工艺制得的干膏细粉，容易吸潮，热熔温度及软化温度降低，常压加热至大于或等于75℃时容易软化黏连，若用其细粉制备滴丸，细粉易聚集成团，难以混合分散均匀。本文以PEG 6000为基质，用水提、醇沉工艺的药物稠膏直接制备止咳平喘滴丸，解决了上述存在的问题。本法操作简便，成本低，成品率高。
参考文献:
[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典:一部[S].北京:化学工业出版社,2005:371-372.
[2]宗建成,张彬.通心舒滴丸成型工艺研究[J].中国实验方剂学杂志,2005,11(2):3.
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