替硝唑胃内滞留漂浮型缓释片的制备及体外释放研究
【关键词】 替硝唑
摘要：目的根据流体动力学平衡控释系统(HBS)原理研制替硝唑胃内滞留漂浮型缓释片。方法 以释放度为指标，并结合漂浮性能，优选最佳配方。结果 最佳配方的替硝唑胃内滞留漂浮型缓释片体外漂浮时间长达12 h，体外药物释放符合零级过程。结论 本文制备工艺简单，所制得的胃内漂浮缓释片释药速度平稳，漂浮时间长，达到了设计要求。
关键词：替硝唑;胃内漂浮片;缓释片;释放度
Abstract： Objective Floating oral delivery tablets with controlled release of tinidazole were designed. Method The in vitro release rate of the tablets capable of floating on simulated gastric fluids was evaluated by rotating basket method. The preparation techniques of the tablets were optimized according to the release tests. Results The tablets at optimum formulation could float on artificial gastric fluid for 12 h,and the in vitro release profile of the tablets followed the zero-order kinetics. Conclusion This floating oral delivery system of tinidazole has potential benefits of therapy.
Key words： tinidazole; floating oral delivery system; sustainedrelease tablet;in vitro release
大多数口服药物主要在小肠上部的无菌部位吸收[1]，药物在无菌部位以溶液状态存在的量越大，滞留时间越长，吸收的量也越大。胃内漂浮给药系统是指口服后可维持自身密度小于胃内容物密度，而在胃中呈漂浮状态的制剂，主要根据流体动力学平衡控释系统(hydrodynamically balanced drug delivery system,HBS)原理设计制备。
替硝唑(tinidazole,TNZ)又名希普宁，甲硝磺酰咪;是继甲硝唑之后开发的硝基咪唑类抗滴虫及抗厌氧菌药物，其抗菌、抗滴虫作用比甲硝唑强2倍[2]。本文根据HBS原理，选用高黏度亲水胶体材料，加入适量助漂剂和致孔剂，制备了替硝唑胃内滞留漂浮型缓释片(以下简称替硝唑缓释片)，以延长其在胃内的滞留时间，增强治疗效果，降低应用时的“突释效应”或长期应用而引起的消化系统和神经系统的'不良反应[3]，并降低治疗成本。
1 仪器与试药
UV―2201紫外分光光度计(日本岛津)，超声波清洗器(上海超声波仪器厂)，D―800智能药物溶出仪(天津大学无限电厂)，BS110S型电子天平(sartorius)，DP/30型单冲压片机(北京国药龙立科技有限公司)。
替硝唑(丽珠医药集团股份有限公司)，十六烷醇(成都市科龙化工试剂厂)，羟丙甲纤维素(HPMC，福州化工厂)，丙烯酸树脂Ⅱ号(连云港制碘厂Ⅱ)，聚乙二醇6000(PEG6000，成都市科龙化工试剂厂)，十二烷基硫酸钠(天津南开化工厂)，普流罗尼(F―68，沈阳药大集琦药业有限公司)，甘露醇(青岛胶南明月海藻工业有限责任公司)，硬脂酸镁(上海化学试剂厂)，胃蛋白酶(河南灵佑药业有限公司)，所用化学试剂均为分析纯(天津科密欧化学试剂开发中心出品)。
2 实验方法与结果
2.1 替硝唑缓释片的制备
称取替硝唑与相应辅料，充分混匀，85%(φ)的乙醇制粒，40~45 ℃干燥，18目筛整粒，加入其余外加辅料，混匀，压片，片质量0.5 g，每片含替硝唑0.25 g。
2.2 处方设计
胃内滞留漂浮型缓释片制备关键是需要有适当的漂浮时间和释放度，因此以漂浮时间和释放度为指标对其制备处方进行考察设计。
2.2.1 漂浮时间考察
取不同处方的替硝唑缓释片投入(37±0.5) ℃人工胃液中，观察起漂时间、持续漂浮时间及片形维持情况，以起漂时间短，持续漂浮时间长及片形完整者为佳。
2.2.2 释放度考察方法
2.2.2.1 测定波长的选择
取各辅料适量，加入替硝唑，依“2.1”项下制备成替硝唑缓释片。取此替硝唑缓释片粉末适量(约含替硝唑20 mg)，置100 mL量瓶中，加人工胃液溶解，定容。在200~400 nm波长范围内行紫外扫描。结果表明在277 nm处有最大吸收。
精密称取替硝唑 20 mg，置100 mL量瓶中，同上法，测得277 nm波长处替硝唑有最大吸收。
替硝唑胃内滞留漂浮型缓释片的制备及体外释放研究取各辅料适量，依“2.1”项下制备成片剂。取此制剂粉末适量，置100 mL量瓶中，同上法测定。结果显示，在277 nm波长处辅料不干扰替硝唑的测定。
2.2.2.2 标准曲线
精密称取替硝唑 30 mg，置100 mL量瓶中，加人工胃液溶解，定容。精密量取此溶液0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5. 0 mL，分别置25 mL量瓶中，加人工胃液稀释，定容，摇匀。在277 nm波长处测定吸收度(A)，以A对质量浓度(ρ)进行线性回归，得回归方程： ρ=33.686A-0.0043,r=0.9999 (n=6)，表明在6.0~60.0 μg/mL范围内替硝唑的吸收度与质量浓度线性关系良好。
2.2.2.3 回收率试验
为保证释放度试验的准确性对测定方法进行了回收率试验考察，精密称取替硝唑适量，加入相应辅料，照“2.4.1”项下测定。计算回收率为100.13%，RSD为1.47%(n=5)。
2.2.2.3 释放度试验方法
按《中国药典》2005版二部附录XD释放度测定法项下转篮法[4]。实验条件：以900 mL盐酸溶液(9→1 000)为释放介质;转速为100 r/min;温度为(37±0.1) ℃。
释放度的测定：取不同处方的替硝唑缓释片，按上述测得方法和条件进行试验。分别在0.5 h、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h取样5 mL(同时补加同温介质5 mL)，用微孔滤膜过滤。精密量取续滤液2 mL，分别置10 mL量瓶中，人工胃液稀释并定容，在277 nm波长处测定吸收度。
药物百分之百溶出量的测定：取本品10片，研细后精密称取1片药粉量(m)，置1 000 mL量瓶中，加人工胃液适量，超声波振荡10 min，放冷，定容，37 ℃水浴中放置24 h，冷却至室温，摇匀，用微孔滤膜过滤。取滤液在277 nm波长处测定吸收度，计算溶出药物浓度(C)。则替硝唑缓释片所含药物百分之百溶出时的量为：W=片质量×C×1000 mL/m
替硝唑缓释片药物累积溶出百分率的计算：Q=Cn×4.5+1 40n-1 i=1Ci W×100%Q：第n次取样时药物累积溶出百分率Cn：第n次取样时的浓度(μg/mL)
2.3 制剂配方考察
选择12个处方按“2.1”项下替硝唑缓释片制备方法制片，各处方替硝唑缓释片体外漂浮试验和释放度测定结果见表1。参考片剂起漂时间、持续漂浮时间、片剂外观等因素，得出较优配方为第12号，即：12.5%(ω)十六烷醇、32%(ω) HPMC、5%(ω) PEG6000、05% (ω)F-68。 表1 替硝唑缓释片体外漂浮实验和释放度测定(略)
为考察所选处方中药物释放行为，按最优配方(即处方12)制备6批替硝唑缓释片，每批取1片，精密称定，照“2.2.2”项下测定释放度，结果见表2。替硝唑缓释片体外释放行为模型拟合结果及相关参数见表3。表2 6批替硝唑缓释片释放度测定(略)表3 替硝唑缓释片体外释放行为模型拟合结果及相关参数(略)
结果显示替硝唑缓释片的体外释药行为符合Higuchi方程，一级拟合与零级拟合方程比较，替硝唑缓释片的体外释药行为更符合零级释药模式。
根据替硝唑缓释片的体外释药行为Peppas方程拟和结果，对比Peppas方程[5]：InY=Inb+nInt可得：b=27.1533，n=0.5461，0.45
因此确定硝唑胃内滞留漂浮型缓释片的制剂处方为(ω)：替硝唑 50%，十六烷醇 12.5%、HPMC 32%、PEG6000 5%、F-68 0.5%。
3 讨 论
3.1 制剂工艺中采用湿法制粒时如制得的颗粒较细，则制剂的释放度会明显变快，研究表明以18目筛制粒释放度比较适宜。采用湿颗粒法压片选用黏合剂时，发现用2%(ω)HPMC溶液作黏合剂比用85%(φ)乙醇作黏合剂时制出的颗粒硬，压片后，影响片子的外观、漂浮性能和释药速度。
3.2 转篮转速对药物释放有一定影响，转速低，药物释放缓慢，转速快，药物释放缓快，最适宜的转速应以体外相关性为依据。
3.3 体外释放试验表明，压力≤3 kg时，处方12所制得的片子漂浮性能良好。投入0.1 mol/mL的盐酸溶液中均能起漂，随着亲水凝胶的溶胀片剂体积逐渐增加，但仍为一个整体，随后便渐渐的被溶蚀掉，药物随之释放。由于压力>3 kg时，该处方的片子不漂浮，因而除了处方因素外，压力对胃内漂浮片漂浮性能和释药速度是一个非常重要的影响因素，压力过大会使片剂内部空隙减小，降低漂浮性能和释药速度，压力过小，片子的硬度达不到要求，且片子不够光洁。
参考文献：
[1]HOFMAN A F.Controlled entry of orally administered drug： physiological considerations[J]. Drug Dev Ind Pharm，1983，9(7)：1077.
[2]洪诤，徐楠. 替硝唑的药理与临床应用[J]. 四川生理科学杂志，2002，24(1)：40.
[3]朱彦华，张涛. 口服替硝唑的临床不良反应[J]. 现代中西医结合杂志，2003，12(6)：608.
[4]国家药典委员会.中华人民共和国药典：二部[S].北京：化学工业出版社，2000：808.
[5]池志强，毛世瑞，毕悦.黄原胶亲水件骨架片体外释药的影响因素[J].沈阳药科大学学报，2000，17(1)：8.
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