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华法林在非瓣膜性心房颤动抗凝治疗预防缺血性脑中风
[摘要] 目的 探讨华法林在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中预防缺血性脑中风效果及出血风险。方法 整群选取2010年11月―2013年12月医院收治的172例非瓣膜性房颤患者为研究对象，按出血风险评分分为低危组及高危组，低危组口服华法林中等强度抗凝，国际标准化比率(INR)控制在2.0～3.0，高危组患者口服华法林低等强度抗凝，INR控制在1.5～2.5;观察记录两组患者治疗随访期间缺血性脑卒中风险与出血栓塞等不良反应情况。 结果 低危组缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉栓塞发生率(6.49%、2.60%、1.30%)与高危组(7.37%、3.16%、3.16%)比较，差异无统计学意义(P>0.05);低危组INR值(2.62±0.33)，高危组INR值(1.86±0.31)，两组比较差异有统计学意义(t=15.532，P<0.05);低危组死亡1例，高危组死亡2例，两组比较差异无统计学意义(P>0.05);低危组患者栓塞、出血、腹部不适发生率为9.09%、2.60%、1.30%，与高危组(9.47%、4.21%、2.11%)比较，差异无统计学意义(P>0.05);采用INR诊断患者出血风险，ROC曲线下面积为0.887(95%CI：0.827～0.946)，INR的cut-off值2.85，该值下判断出血敏感性为81.1%，特异性为67.2%。结论 华法林在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中，依据出血风险调整其抗凝强度可预防缺血性脑卒中及降低患者出血风险。
[关键词] 华法林;缺血性脑卒中;非瓣膜性心房颤动
非瓣膜性心房颤动占所有心房颤动的87%[1-2]，心房颤动可引发血栓栓塞，是缺血性脑卒中的危险因素，非瓣膜性心房颤动患者脑卒中发生率为非心房颤动患者4～5倍[3-4]。华法林可预防缺血性脑卒中，在非瓣膜性房颤患者中应用，可降低血栓栓塞等并发症，但由于其出血并发症、凝血功能监测及调整使用剂量等方面限制了华法林应用[5-6]。心房颤动导致缺血性脑卒中发病率高、病死率高、致残率高等，因此，预防缺血性脑卒中的抗凝治疗具有重要作用，该研究依据患者不同出血风险评分探讨了华法林预防非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中效果及安全性，现报道如下。
一、资料与方法
1.1 一般资料
整群选取2010年11月―2013年12月来该院就诊的172例非瓣膜性心房颤动患者为研究对象，卒中风险评分≥2分，其中男105例，女67例，年龄55～73岁，平均年龄(62.37±7.58)岁，所有患者均经超声心动图、心电图检查确诊，均符合2006年由美国心脏病学院(ACC)、美国心脏协会(AHA)及欧洲心脏协会(ESC)共同修订的心房颤动治疗指南。患者按出血风险评分分为低危组(HAS-BLED<3分)及高危组(HAS-BLED≥3分)，低危组77例，高危组95例。该研究方案通过该院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。
1.2 排除标准
近6个月有颅内出血、消化道、泌尿道系统出血者;精神病;心脏瓣膜病;严重肝肾功能损伤;恶性肿瘤者;消化道溃疡或脑卒中;具有华法林禁忌症者;依从性差者等。
1.3 治疗方法
患者法华林(规格：3 mg/片×100片)治疗，起始剂量给予3 mg，口服1次/d，之后根据INR对给药剂量进行调整，并在调整后3 d复查一次，低危组口服华法林中等强度抗凝，国际标准化比率(International Normalized Ratio，INR)控制在2.0～3.0，高危组患者口服华法林低等强度抗凝，INR控制在1.5～2.5;INR值达到预定值后对剂量进行长期稳定的应用，并每月抽血一次检测INR值。患者治疗期间严密监测出血征象，如出现出血等减量华法林或停药。
1.4 观察指标
治疗随访期间观察两组患者缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉栓塞及死亡等终点事件的发生情况，并记录两组患者出血栓塞等不良反应。
1.5 随访
两组患者随访12～18个月，患者服药期间定期复查及电话随访，记录缺血性脑卒中及出血时间、部位，脑卒中与出血发生时间为患者口服华法林至发生脑卒中或出血时间间隔，以月为单位。
1.6 统计方法
采用SPSS 19.0统计软件对该研究中的所有数据进行分析，符合正态分布的计量资料用均数±标准差(x±s)表示，采用t检验;率的比较用χ2 检验或校正χ2 检验或Fisher’s确切概率法检验，等级资料用非参数检验，ROC曲线评估患者出血风险，以P<0.05为差异有统计学意义。
二、结果
2.1 临床资料比较
两组患者在年龄、性别、病程等方面差异无统计学意义(P>0.05)，见表1、2。
表1 两组临床资料比较(x±s)
表2 两组临床资料比较(n)
2.2 INR比较
两组患者随访12～18个月，中位随访时间15.6个月，低危组INR值(2.62±0.33)，高危组INR值(1.86±0.31)，两组比较差异有统计学意义(t=15.532，P<0.05)。
2.3 治疗后疗效评价情况
低危组治疗后死亡1例(严重心力衰竭1例)，高危组死亡2例(肿瘤1例、缺血脑卒中1例)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。
表3 治疗后疗效评价情况比较[n(%)]
2.4 不良反应
低危组栓塞、出血、腹部不适发生率与高危组比较差异无统计学意义(P>0.05);见表4。
表4 不良反应情况比较[n(%)]
2.5 ROC曲线评估患者出血风险
采用INR诊断患者出血风险，ROC曲线下面积为0.887(95%CI：0.827～0.946)，INR的cut-off值2.85，该值下判断出血敏感性为81.1%，特异性为67.2%，见图1及表5。
图1 ROC曲线
表5 ROC曲线下面积
三、讨论
非瓣膜性心房颤动为常见心律失常疾病，华法林在我国住院患者抗凝治疗中应用率较低，与其治疗指数窄，存在出血风险及易受其他因素影响有关[7-9]。临床研究表明，房颤患者口服华法林抗凝治疗可降低缺血性脑卒中发生[10-11]，临床应用华法林在发挥其抗凝治疗预防缺血性脑卒中同时需避免出血等不良事件发生，该研究探讨了华法林预防非瓣膜性心房颤动患者缺血性脑卒中效果及安全性。
该研究结果表明，低危组缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作、外周动脉栓塞发生率(6.49%、2.60%、1.30%)与高危组(7.37%、3.16%、3.16%)比较，差异无统计学意义;提示非瓣膜性房颤患者依据出血风险调整其抗凝强度可预防缺血性脑卒中，低危组INR值与高危组比较有统计学差异;低危组患者栓塞、出血发生率为9.09%、2.60%，与高危组9.47%、4.21%比较无统计学差异;提示华法林在非瓣膜性心房颤动抗凝治疗高风险出血的病人，使用相对低强度的抗凝，既达到了降低缺血性脑中风的危险，同时也减少了出血等副作用。房颤导致缺血性脑卒中与全身性栓塞机制复杂，与左心房血栓脱落导致血管栓塞有关[12-13]，应用华法林抗凝治疗可明显降低缺血性脑卒中发生率，其抗凝作用与降低维生素K依赖性凝血因子水平有关[14]，该研究结果与刘树红等[15]研究结果一致，华法林不同抗凝强度可降低脑栓塞发生率，不增加出血风险，与其不同的是本研究采用INR诊断患者出血风险。
该研究中应用INR判断患者出血风险准确性较高，ROC曲线INR的cut-off值2.85，该值下判断出血敏感性为81.1%，特异性为67.2%。华法林能降低非瓣膜性心房颤动患者脑卒中，但会由于抗凝过度导致出血风险，INR增加患者出血风险增加，非瓣膜性房颤患者应用华法林抗凝治疗，INR要控制在1.5～3.0，INR<1.5抗凝效果不好，INR>3.0患者出血风险显著升高，最佳INR值有待于进一步研究。非瓣膜性心房颤动患者伴有血栓栓塞危险因素应尽早应用华法林抗凝治疗，严密监测INR，降低缺血性脑卒中风险，避免出血并发症。
综上所述，华法林在非瓣膜性心房颤动患者抗凝治疗中，依据出血风险调整其抗凝强度可预防缺血性脑卒中及降低患者出血风险。
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