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癫痫的常用药物治疗
摘要：癫痫是一类慢性、复发性、突然发作的中枢神经系统功能失调综合征，目前癫痫治疗的主要方法为长期服用抗癫痫药物，现就目前常用的药物加以综述。
关键词：癫痫;综述;药物治疗
癫痫是一类慢性、复发性、突然发作的中枢神经系统功能失调综合征，是神经科第二大常见疾病，发病率为0.4%～0.7%。目前，癫痫治疗的主要方法为长期服用抗癫痫药物( Antiepileptic，AEDs)，AEDs 在癫痫治疗方面已经发展成为一个较为成熟的治疗体系，现就目前常用的AEDs加以综述，以指导临床用药。
一、丙戊酸
丙戊酸(valproic acid)是目前应用最广泛的传统的广谱抗癫痫药物，其治疗机制不能用单一药理机制阐述清楚，主要通过调节钠、钙通道及抑制γ-氨基丁酸(GABA)的传递起作用。丙戊酸对多种癫痫发作形式都有效，包括失神发作、肌阵挛发作、强直阵挛发作、失张力发作或混合性发作等，是特发性全面发作的首选药物。丙戊酸易透过血脑屏障、血浆蛋白结合率低、起效快、复发率低、耐受性好、无呼吸抑制及低血压等不良反应，故在临床广泛使用。但丙戊酸钠亦有其不足之处：①易受患者基因多态性、药物剂型、肝肾功能、伴发疾病、药物相互作用以及高蛋白饮食等诸多因素的影响，从而使得剂量和血药浓度之间个体差异大。②抗癫痫作用与血药浓度成正比，具有较强的浓度依赖性。药物治疗窗窄，血药浓度位于治疗窗内有效率最高，超出治疗窗可增加患者毒性反应的发生，故须从小剂量开始，在血药浓度监测下逐渐加大剂量使其到达治疗窗。③可增加患者体重指数，升高患者的血糖、血脂，抑制胰岛素的分泌。且患者体重指数的增加与用药时间成正比。④轻至中度的肝损害，极少出现重度肝损害，故须定期监测肝功能，及时调整治疗方案。⑤对认知功能产生不良影响，表现为智能低下、学习障碍、记忆力减退、注意力及运动水平下降等。因此对儿童患者的应用产生了一定局限性。⑥对胎儿有明显的致畸作用，有研究认为[1]，小剂量的丙戊酸钠(250 mg/d)即有明确的致畸作用，故不适宜妊娠期服用。
二、卡马西平
卡马西平是单纯及复杂部分性发作的首选药物，其治疗窗为血清浓度在4～12 μg/ml，卡马西平的血清浓度与用药剂量呈线性关系，其剂量的选择容易被临床掌握，因此易制定合理的治疗方案。但需要注意的是，卡马西平为肝药酶诱导剂，可加速其他药物代谢，同时也具有自身诱导作用，可导致药物疗效下降，用药后3～4 w自身诱导作用达到最大程度，其半衰期可缩短2～3倍[2]。因此，长期服用卡马西平患者，需要结合患者具体情况、药物临床疗效及血清浓度监测结果随时调整用药方案。其相关副作用主要包括：①当药物浓度过量时，部分患者可出现出现头晕、嗜睡、乏力、眼球震颤、复视、意识障碍、谵妄等中毒症状;②血液系统的损害，如粒细胞减少、可逆性血小板减少，甚至引起再生障碍性贫血，故应在治疗开始(尤其是第一个月内)应定期检查血象;③过敏反应，严重者可出现表皮坏死性松解型药疹，需立即停药，并积极进行抗过敏治疗;④肝肾功能损害;⑤对胎儿明显的致畸作用。
三、奥卡西平
奥卡西平( Oxcarbazepine，OXC) 作为临床新型抗癫痫药之一， 于2004 年初进入我国，用于癫痫部分性发作和全面性强直阵挛发作的治疗。2013 年国际抗癫痫联盟( International League Against Epilepsy， ILAE) 确定了OXC为2～16岁儿童部分发作癫痫的首选药物[3]。OXC是卡马西平的10酮基衍生物，本身不具有药物活性，主要是通过体内芳香酮降解酶的作用经肝脏代谢成有药理学活性的10，11二氢-10羟基-5H-二氮苯卓-5-羧基酰胺，可较好地通过血脑屏障而发挥抗癫痫作用[4]。OXC主要通过阻断电压依赖性钠通道，稳定神经细胞膜，减少突触兴奋冲动的传动，而发挥抗癫痫作用。OXC受细胞色素P450酶系统诱导的干扰小，生物利用率高，蛋白结合率低[5]。不良反应主要包括轻度皮疹、头晕、头痛、胃肠道不适及嗜睡等，且上述不良反应在治疗1～2 w后多可自行消失，故耐受性好，且对患儿的智力不会产生明显的损伤。2012 年Uludag等[6]的研究认为OXC对胎儿的致畸率与报道的一般人群的先天畸形发生率一致。因此，认为孕期使用奥卡西平安全性较高。故在症状性部分性发作中有逐渐取代卡马西平成为首选药物的趋势。
四、拉莫三嗪
拉莫三嗪(LTG)是一种苯基三嗪类化合物，为目前常用的新型广谱AEDs，对部分性及全面性发作均有较好的效果。其抗癫痫作用与其调控Na+通道，稳定膜电位以及抑制突触前膜兴奋性氨基酸的释放有关。LTG只对病理性Na+通道起作用，对正常的神经电生理活动影响较小，故对认知功能无影响 ，甚至有报道其可改善患儿认知功能，同时LTG对患者生理代谢以及孕期的胎儿致畸作用小，故是学龄期患者及育龄期妇女特发性全面性发作及症状性部分性发作的首选用药。其不良反应包括：①最常见的为皮肤损害，约占 87.96%[7]。在众多抗癫痫药物引发的皮肤不良反应中，以LTG所占比例最高，约为11.11%[8]。最严重的皮肤损害为抗癫痫药物高敏综合征(antiepileptic drug hypersensitivity syndrome，AHS)，为抗癫痫药物所致的严重变态反应，主要表现为皮疹、发热、嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大及脏器受累，严重者可出现中毒性表皮松解症或重度肝损害[9]。②对造血系统的影响：LTG具有抗叶酸作用，可造成巨幼红细胞性贫血[10]。
五、左乙拉西坦
左乙拉西坦( LEV) 是一种新型广谱AEDs。2005年美国食品药品监督局(FDA) 审批通过可用于>4岁儿童及青少年的癫痫初次发作的联合药物治疗。LEV属于吡咯烷酮衍生物，化学结构与吡拉西坦类似，其抗癫痫作用的确切机制尚未完全明了，其对神经递质的传递或受体间作用没有明显影响，对钠离子通道和钙通道亦无影响[11]。其抗癫痫作用的具体机制主要为作用于中枢神经细胞突触囊泡蛋白SV2A，而囊泡蛋白SV2A可以调控GABA受体的表达。其具有良好的药代动力学特征，口服吸收快，给药后2 h达到血药峰浓度，表观半衰期为2.7 h。易通过血脑屏障，脑组织浓度与血液浓度相近，生物利用度高，几乎可达100%。血药浓度呈线性剂量依赖性。药效持续时间长，Tokuda 等[12]研究发现LEV可以抑制大鼠棘波放电超过6 h，而丙戊酸钠给药的抑制效果只持续不到2 h。LEV血浆蛋白结合少，<10%，不经肝脏代谢，也不产生肝酶诱导作用，和其他抗癫痫药物无相互作用，代谢产物无药理学活性，主要通过肾脏大部分以原型排出，故可作为肝病患者或老年患者首选用药以及肾功能受损患者的一线用药。LEV能提高患者的认知功能，尤其对注意力、近期记忆力及语言流利程度提高明显，对婴幼儿各型癫痫均有效，故常作为学龄期患者癫痫的治疗一线用药，可单药治疗，也可作为OXC和LTG的添加治疗[13]。LEV对胎儿的致畸作用小，故可作为孕期为特发性全面发作与症状性部分发作的一线用药。LEV最常见的不良反应主要有头痛、头晕、乏力和嗜睡、脾气改变、易激惹和恶心呕吐、 食欲下降等[14]。
六、托吡酯
托吡酯(TMP)是一类新型的AEDs，可通过多种机制发挥抗癫痫作用，主要包括：①阻断电压依赖的钠离子通道， 抑制神经元动作电位的发生和持续性重复放电[15];②与GABA受体具有高度亲和力， 能够通过激活GABA受体来抑制脑电活动[16];③抑制神经递质谷氨酸的生成、阻断谷氨酸受体的活化;④减轻神经元的损伤， 具有神经保护作用;而阻断电压依赖的钠离子通道可能是TMP抗癫痫最主要的作用机制。由于其吸收迅速、蛋白结合率低、生物利用率高、与其他抗癫痫药物共同使用时相互影响小以及治疗范围广等特点，目前是临床最常用的抗癫痫药物之一。TMP的主要副作用为可引起患者食欲减退、体质量指数下降，增加血钙、血磷排泄量，影响患儿骨代谢。同时可导致胎儿小头畸形、先天性手或足趾缺失、短指、趾畸形、宫内生长发育迟缓、多毛症、唇裂畸形、尿道口畸形等，故很少用于妊娠期癫痫患者。
目前，AEDs仍是控制癫痫发作的最有效治疗手段，Kwan和Brodie[17]经过长达20年的前瞻性研究发现，约半数的新诊断癫痫患者经第1种AEDs治疗后可达到无发作，非耐受性所致的第1种药物治疗失败者在接受第2种或第3种药物治疗后有近2/3的患者可以达到无发作。故癫痫的治疗以单药治疗为首选，对于有多种发作形式或难治性癫痫患者仍需联合用药。选药时要综合考虑患者的发作类型、性别、年龄、各脏器功能、有无共患病及妊娠、哺乳、药物的相互作用等多方面因素。
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