基于比例优势模型和优化试验设计的计算机临床仿真

基于比例优势模型和优化试验设计的计算机临床仿真

【摘要】 基于比例优势模型的临床试验仿真，给出优化试验设计方法，以抗偏头痛新药那拉曲坦(naratriptan)为例，仿真药物临床试验结果。采用比例优势模型，分析不同给药时间、剂量对疼痛减轻(pain relief，PR)的影响。然后，采用优化实验设计最大化FIM行列式，比较临床试验仿真的设计结果，得出较合理的给药剂量和时间的设计方案。通过曲线图直观地表示出PR概率的变化趋势，反映了给药时间和给药剂量对PR产生的影响。从仿真结果得出，药物效应的变化滞后于血药浓度的变化，疼痛减轻概率和给药剂量、采样时间、模型参数等因素有关。临床实验仿真对于新药的研发是一种有效的工具，它可以定量估计可控因素对治疗效果的影响。

【关键词】 比例优势模型;D-优化试验设计;Fisher信息矩阵;计算机临床试验仿真

　Clinical Trial Simulation based on

　　Proportional Odds Model and D?optimal Design ZHENG Dan1, ZHU Ling, LIU Yajie, SHI Xinling

　　(1.Electronical Engineering Department, Information School, Yunnan University, Kunming 650091，China)

　　Abstract：To introduce the clinical trial simulation based on proportional odds model. Taking naratriptan as example, which is a novel agonist for the acute treatment of migraine, we adopted the method of D-optimal design to simulate the drug clinical trail of naratriptan.We adopted proportional odds model and analysed different factors such as time and does how to impact Pain Relief(PR). Then, the D-optimal design was used to maximize the determinant of Fisher information matrix(FIM) and compared the clinical trial simulated results. Finally more reasonable dose and time of the designs were obtained.The curve of the PR probability expressed PR trend directly, reflecting administration dose and time on the impact of PR. According to the simulated results, we found that there was a delay of the effect with respect to the plasma concentration in “effect” compartment and the probability of having a specific Pain Relief (PR) score depended on different facts such as dose, the effect sampling time and model parameters. Clinical trial simulation is a useful tool for the new drug development and it can be used for the quantitative assessment of the controllable factors to the effect of treatment.

　　Key words：Proportional odds model; D-optimal design; Fisher information matrix; Clinical trials simulation

　　1 引 言

　　计算机临床实验仿真(CTS)运用计算机模拟技术从前期研究中获得信息，揭示试验设计中变量和假设对结果的影响，预测和评价不同研究方案可能产生的结果。CTS适用于实际系统费用昂贵，存在安全问题的情况，根据药物的药效学和药代动力学设计临床试验仿真，分析仿真结果，改进方案，从而节约了成本，提高了研发新药的效率[1-2]。

　　在临床试验中常遇到反应变量为多分类有序变量[3]，采用Logistic回归模型研究多分类反应变量与其影响因子间关系，分析得到调整后的药物评价结果[4]。D-优化试验设计是按照一定的算法，最大化FIM行列式，在几组设计方案中寻求最优。本研究提出了将传统的比例优势模型与优化试验设计结合的方法，进行计算机药物临床试验仿真。

　　2 方法

　　以抗偏头痛新药那拉曲坦为例，首先分析血药浓度变化，然后采用多分类有序反应变量的logistic回归模型，讨论药效和给药剂量、时间之间的关系。最后，采用D-最优试验设计最大化FIM行列式，分析比较几组不同的剂量和给药时间与药物疗效的关系，从而得出较好的设计方案。

　　 2.1 比例优势模型

　　采用多分类有序反应变量的logistic回归模型，即比例优势模型分析分类变量与一个或多个变量间关系。比例优势模型是一般的二分类logistic回归的扩展，当结果变量只取两个等级时，有序分类结果的logistic回归就等于一般的二分类logisitc回归。标准的比例优势模型定义如下所示：

　　logit〔Pr(Yij≤k)〕=logPr(Yij≤k)1-Pr(Yij≤k)(1)

　　其中，Pr(·)表示疼痛减轻(Pain relief，PR)概率，Y表示反应变量，有k个等级，Yij表示在第i个时间点采用第j种剂量产生的疼痛减轻的变化等级。 通过公式得Pr(Y)概率函数的数学表达式：

　　logit〔Pr(y)〕=g(y;θ，η)=log〔Pr(y)/(1-Pr(y))〕

　　得Pr(Y)概率函数的数学表达式：

　　Pr(Yij

　　=exp[g(yij;θ，η)]/{1+exp[g(yij;θ，η)]｝

　　yij=0,1,2,3,4(2)

　　Pr(Yij<0;θ，η)=0

　　Pr(Yij<5;θ，η)=1

　　定义：

　　g(yij;θ，η)=∑4m=1θmQm(yij)+θ5tijtij+θ6+

　　θ7CeijCeij+θ8+ηi(3)

　　公式(3)中θm(yij)为指示函数，θi为处理因素的效应参数，Ce表示药物在假设效应点的血药浓度，θ5tijtij+θ6表示关于时间单调的饱和安慰剂效果。θ7CeijCeij+θ8表示单调的关于Ceij的纯药效。ηi表示除去时间、计量对Y的影响后的随机效应，服从均值为0方差，为ω2η的正态分布[5]。

　　为了研究疼痛减轻概率与时间和血药浓度之间的关系，需要先讨论血药浓度的变化情况。本研究仅讨论快速静脉注射时血药浓度Ce变化的情况，将机体看成两个房室，药物静脉注射后先进入中央室，然后逐渐向周边室转运，在中央室与周边室之间药物进行着可逆的转换，其体内过程模型见图1[6]。

　　图1 二房室模型静脉注射给药

　　Fig 1 Two-compartment model of intravenous administration

　　其中，中央室内t时刻的药量为Xc，中央室的表观分布容积为Vc，周边室t时刻的药量为Xp，K12和K21为中心室和周边室互相交流的速率常数，K10为中央室消除速率常数。根据图1列出微分方程组：

　　dxc=-K12Xc+K10Xc+K21Xp
　　dxp=K12Xc-K21Xp(4)

　　初始条件为t=0时，Xc=D，Xp=0，解微分方程组(4)得：

　　xc=D(α-K21)α-βe-αt+D(K21-β)α-βe-β t(5)

　　血药浓度为：

　　Ce=xcVc=D(α-K21)Vc(α-β)e-αt+D(K21-β)Vc(α-β)e-β t(6)

　　2.2 D-优化试验设计原理职称论文

　　D-优化试验是按照一定的算法得到的试验方案，目的是以最少的试验次数得到试验结果[7]。在本文中，D-最优设计就是满足Fisher信息矩阵XTX的行列式最大的设计。

　　当存在一个线性的变量联合时，Fisher信息矩阵用公式(7)表示，在用Fisher模型进行响应面拟合时一般取二阶多项式回归模型。如果在PD模型中，偏头痛的类型被忽略，那么该响应模型有4个参数(θ，β1，β2和β3)和两个变量——时间和剂量。对于这些可能的剂量组和效应采样时间组的附加约束条件如下[8]：(1)它们为正数;(2)需要含有安慰剂剂量;(3)需要2 h作为效应采样时间。

　　πi=exp(θ+β1ti+β2di+β3ti×di)1+exp(θ+β1ti+β2di+β3ti×di)，

　　t=time,d=dose,wi=πi(1-πi)

　　MF=∑ni=1wi∑ni=1tiwi∑ni=1diwi∑ni=1tidiwi

　　∑ni=1tiwi∑ni=1ti2wi∑ni=1tidiwi∑ni=1ti2diwi

　　∑ni=1diwi∑ni=1tidiwi∑ni=1di2wi∑ni=1tidi2wi

　　∑ni=1tidiwi∑ni=1ti2diwi∑ni=1tidi2wi∑ni=1ti2di2wi(7)

　　公式(7)中，πi表示不同时间和给药剂量产生的疼痛减轻概率，该信息矩阵为4×4的矩阵，共有16个测试点，通过不同剂量和时间的组合求解FIM的最大行列式从而确定最优设计点。

　　3 结果和讨论

　　药物临床试验仿真首先要根据试验目的建立一个仿真模型，然后，把试验数据输入该模型，用更为客观的方法，定量描述药物的给药方案和效应之间的关系，预测不同设计方案的试验结果并加以分析，从而确定试验药物的有效性和安全性。

　　本研究以那拉曲坦(naratriptan)为例，讨论分析药物临床实验仿真结果。那拉曲坦是一种新型的高选择性五-羟色胺(5-TH)受体激动剂，主要用于治疗急性偏头痛发作[9]。首先采用比例优势模型分析那拉曲坦的药效与给药时间和剂量的关系，然后利用D-优化试验设计得到比较合理的给药剂量和时间的设计方案。

　　3.1 分析血药浓度变化

　　根据血药浓度方程(6)，得到血药浓度的变化曲线，见图2。在时间1～10 h之间，给药剂量分别为1、2.5、5、8、10 mg的血药浓度变化曲线。

　　图2 血药浓度—时间变化曲线

　　Fig 2 Plasma concentration-time curves 如图2所示，对于不同剂量在同一时间下，血药浓度随剂量的增加而增加;对于同一剂量，血药浓度的变化是一个先上升，后下降，最后平衡地减少的过程。血药浓度需要大概1.5 h达到峰值。

　　3.2 分析药物效应—时间关系

　　研究某种药物疗效与影响因素的关系时，以药物产生的疼痛减轻概率P为应变量，给药剂量和时间为自变量，建立与各自变量有关的回归方程，利用logistic回归分析得到调整后的药物评价结果。

　　根据比例优势模型，得出药物效应和时间的关系曲线，见图3。从图3中可以看出在相同剂量下，随着给药时间的增加，疼痛减轻的概率增大，在2～10 h之间疼痛减轻概率变化比较大;在相同时间下，随着给药剂量的增加疼痛减轻的概率增大。

　　图3 那拉曲坦的PR概率曲线

　　Fig 3 Naratriptan probability of pain relief profile

　　对照图2和图3，从图2中观察出血药浓度在1.5～3 h达到血药浓度峰值，而在图3中药物效应在6～10 h才达到峰值，表明血液通常不是药物的直接作用部位，药物作用的直接靶标是效应部位，药物从中央室向效应室中的分布需要一定的时间[10]，所以，大多数药物效应的变化滞后于血药浓度的变化。

　　3.3 预测分类疼痛减轻概率

　　我们研究不同因素对偏头痛疗效的影响时，采用5种有序的疼痛减轻(Pain Relief，PR)等级评价药物疗效，PR等级分类见表1。通过建立比例优势模型，得到不同PR等级下PR概率的变化，从而反映药物疗效在不同给药剂量和时间条件下的变化趋势。

　　PR概率作为一个关于时间和剂量的函数，其变化趋势见图4。其中，x轴表示时间，y轴表示剂量，z轴表示疼痛减轻的概率。从图4中可以看出，当给表1 疼痛减轻等级分类

　　Table 1 The level of pain relief

　　PR等级表示0没有疼痛减轻1轻微疼痛减轻2中度疼痛减轻3大部分疼痛消失4疼痛完全消失

　　药剂量比较小时，疼痛减轻需要的时间相对比较长;当给药计量比较大时，疼痛减轻需要的时间相对较短。另外，PR概率与PR的等级变化也有关系。PR等级>=1时， PR概率比较高，说明药物对轻微疼痛减轻效果显著;PR等级>=2时， PR的概率也相对较高，说明药物对中度疼痛减轻效果明显;PR等级>=3时，PR的概率略为下降，说明药物不能完全减轻疼痛;PR等级=4时，表示疼痛完全消失，这种情况的PR概率比较小，说明药物控制疼痛的效果也有一定的局限性。

　　3.4 D-优化试验设计

　　通过事先确定两个固定的设计点—一个安慰剂图4 特定PR等级下的PR概率

　　Fig 4 Pain relief probability of having specific pain relief scores

　　剂量和一个2 h的采样时间点，再选择其他设计点，根据公式(7)计算出每个设计方案下的Fisher信息矩阵行列式，结果见表2。可以看出，采样时间除了2 h以外，分别有3、4、5、6、7、8、9 h七个采样时间作比较，给药剂量组中除了安慰剂量(0mg)确定，其它均分别由低剂量、中剂量、高剂量组成。表2 几组临床试验设计下的FIM行列式

　　如表2所示，在相同时间下设计五组剂量，每组需要的剂量数是实际应用设计(组6)的一半，在试验中用一半的药物剂量预测临床试验结果，节约了一半的药物剂量。在试验设计中，不同时间和剂量组对应得到不同的FIM行列式，构成FIM的表面，见图5。Fisher信息矩阵中得到的行列式大小反映了药物相对有效性。如图5所示，采样时间选择2、5 h，剂量选择第5组，效果比较好。分析结果表明，在临床试验设计中，需要权衡优化和理论化设计的利弊，通过定量地比较可选择的试验设计，选出更加符合实际情况的试验设计。

　　4 结论

　　本研究基于药物临床试验模型的临床实验仿真，采用优化试验设计方法，以抗偏头痛新药那拉曲坦(naratriptan)为例，仿真药物临床试验疗效与不同因素的关系。实例仿真结果表明：血药浓度与药效之间存在滞后环节，即药效的变化滞后于血药浓度图5 Fisher信息矩阵行列式面

　　Fig 5 Determinant of the Fisher information matrix surface

　　的变化。不同给药剂量和时间对药物疗效的影响不同，药物产生显著疗效的概率比产生轻微疗效的概率低，采用小剂量的药物疗效比大剂量的缓慢。

　　在整个药物临床试验仿真中，通过各种曲线图直观地表示药效与给药剂量和时间的关系并预测其变化趋势。根据实验结果，讨论分析给药剂量和时间对药效产生的影响，并给出优化试验设计方案，有利于帮助和指导研究人员进一步的工作以及方案的制定与选择。

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