针刺原位诱导阿尔茨海默病海马内源性神经干细胞的思考

针刺原位诱导阿尔茨海默病海马内源性神经干细胞的思考

针刺原位诱导阿尔茨海默病海马内源性神经干细胞的思考

作者：唐勇，尹海燕，曾芳，余曙光

【关键词】 神经干细胞

［摘要］回顾国内外有关阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）与神经干细胞（neural stem cell, NSC）关系的文献，结合针刺治疗AD的实验研究成果，提出针刺原位诱导AD海马内源性NSC的增殖分化，可能是针刺治疗AD的作用机制，为进一步研究针刺治疗AD提供了新的思路和方向。

　　［关键词］阿尔茨海默病; 神经干细胞; 针刺疗法

　　Pondering insitu induction of endogenous neural stem cells in hippocampus of rats with Alzheimer disease by acupuncture

　　ABSTRACT Analysis of domestic and overseas literature on the relationship between Alzheimer disease (AD) and neural stem cells (NSC) shows that inducing the proliferation and differentiation of hippocampal endogenous NSC insitu by acupuncture is probably the mechanism of acupuncture therapy in treating AD, and that it may further improve the method for the research on AD.

　　KEY WORDS Alzheimer disease; neural stem cell; acupuncture therapy

　　阿尔茨海默病（Alzheimer disease, AD）是一种神经退行性疾病。其特征性病理变化为：淀粉样蛋白沉积、神经元纤维缠结、基底前脑和海马区的神经元数目减少，并以海马区受累最为严重，神经元平均减少达47%［1］。目前全世界有2 000～2 500万AD患者，2050年将超过3 000万［2］，我国的AD患者已超过500万。有专家估计，我国用于治疗AD患者的费用，每年至少需50亿，到2050年，预期费用将超过10 000亿［2］。因此，防治AD已成为全社会高度关注的问题。

　　1AD的神经干细胞修复策略

　　有研究认为，神经干细胞（neural stem cell, NSC）将为AD的治疗带来革命性的前景［3～6］。早在2001年，在美国国立卫生研究院向美国国会呈递的干细胞科学研究总结性报告中就指出：神经系统疾病的干细胞研究是极少的有证据显示能用细胞替换疗法修复神经丧失功能的研究领域之一［7］。NSC的修复方法主要有两种。一是在实验室里，将未分化的神经细胞培养为适合移植到患者体内的已分化细胞。方法是在种植前就把这些细胞进行培养，使其向所需的已分化神经细胞的方向分化，或者直接把它们种植到体内，由体内的信号来引导它们分化成熟为合适的脑细胞，即外源性移植。但这种方法主要存在免疫排斥、伦理道德以及胚胎来源有限等问题。另一种修复方法是依靠生长激素和其他营养因子（生长因子、激素）以及其他可以帮助细胞存活并生长的信号分子，通过激活患者自己的干细胞和体内的修复机制来修复由疾病或损伤引起的损害，也即内源性原位诱导。这一修复方法已经成为AD等神经变性疾病NSC研究的热点［8～10］，它不仅可成为补偿或替代丢失的海马神经元的新策略，还可以完全避免外源性NSC移植所带来的一系列问题。

　　2AD的神经干细胞修复研究思路

　　研究发现，AD病变自身存在内源性NSC的增殖活化。在正常成年个体，内源性NSC主要存在于环绕侧脑室的大脑室下带、纹状体、海马等部位。正常情况下它们处于静止状态，在疾病或某些生长因子的刺激下能被诱导、活化，以替代疾病中缺乏的神经细胞［11～13］。在国外，Jin 等［14,15］研究了AD病变与NSC增殖活化之间的关系。他们以AD患者脑组织作为研究对象，发现在AD患者的海马组织中，与NSC增殖分化相关的蛋白标志物doublecortin、多唾液酸神经元黏附分子、TUC4（TOAD/Ulip/CRMP）和微管相关蛋白（microtubule associated protein, MAP）均呈现高表达；接着他们以转基因小鼠AD模型进行研究，发现在静息NSC集中的两个区域，即环绕侧脑室的大脑室下带和海马齿状回颗粒下层均有NSC的增殖活化。在国内，金国华等［16～18］以切断穹隆海马伞作为AD模型，研究结果表明：穹隆海马伞切断后第7天时，MAP阳性神经元较多，胞体大、突起长，第14天时细胞进一步迁移、成熟；正常组第7天时仅见少量突起短的MAP阳性神经元，第14天时细胞稍增多，突起稍增长；对照组第7天时未见MAP阳性神经元，第14天时仅有少量胞体小、突起短的MAP阳性神经元；而且，穹隆海马伞切割侧的海马提取液可明显促进NSC分化为神经元和胆碱能阳性神经元。这些研究表明：AD病变自身可作为一种刺激原，诱导内源性NSC增殖活化。但AD病变后内源性NSC的增殖活化对AD病变是有利还是有害呢？研究发现，给予NSC增殖活化的特异性抑制剂甲基氧化偶氮甲醇（methylazoxymethanol, MAM）后，不仅NSC的增殖活化受到抑制，同时学习记忆能力亦下降［19,20］。提示：AD病变后内源性NSC的增殖活化是机体实现自身修复的一种潜力。但是为什么AD仍呈进行性发展呢？有研究认为，除了与增殖分化的速度慢于凋亡的速度有关外，还与机体存在抑制NSC增殖分化的因素有关［14,15］。

　　加强促进NSC增殖分化的因素或解除抑制NSC增殖分化的因素，都将有利于AD患者海马内源性NSC的增殖分化，实现AD的治疗效应。周思朗等［21］从增加神经营养类物质以促进原位诱导内源性NSC增殖分化的角度，采用前脑Meynert基底核注射红藻氨酸形成的AD模型，每天予以侧脑室注射碱性成纤维生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF），7 d后发现，室管膜下区及海马齿状回代表NSC的溴脱氧尿嘧啶核苷（bromodeoxyuridine, BrdU）阳性细胞明显增加，提示bFGF可促进AD模型大鼠脑内NSC的增殖分化；同时，AD模型大鼠的学习记忆能力亦有所改善。此外，对表皮生长因子（epidermal growth factor, EGF）［22］、脑源性神经营养因子［23,24］、血管内皮生长因子［25］和胰岛素样生长因子1［26］等的研究也获得了类似的结果。一些学者则从抑制NSC增殖分化因素的角度进行研究，结果发现：海马齿状回内骨形态发生蛋白及其受体的高水平表达，是抑制海马NSC增殖分化的关键因素［27～29］。抑制内源性noggin蛋白的表达，可使NSC增殖分化降低，同时学习记忆能力下降［30］；给予侧脑室注射外源性noggin蛋白，可拮抗骨形态发生蛋白4，促进NSC增殖分化，增强学习记忆能力［31,32］。此外，给予EGF和FGF或两种以上物质进行联合注射，亦可获得类似的结果［33］。虽然动物脑内注射实验已取得了很好的疗效，但要在临床推广应用仍存在难以长期坚持的问题。联合注射的疗效可能更好，但究竟如何进行联合，目前尚无明确的答案。

　　3神经干细胞修复研究的针刺介入

　　临床研究［34~36］表明：针刺治疗AD主要在于改善认知和学习记忆的能力。在其作用机制的研究方面，已经进行了针刺治疗AD的行为学、神经递质（乙酰胆碱、兴奋性氨基酸等）、血浆一氧化氮、细胞因子、血清β淀粉样蛋白、生长因子、突触可塑性和信号传导［37～45］等多方面的研究，但尚无应用针刺原位诱导内源性NSC进行AD治疗的作用机制研究的相关报道。但针刺原位诱导AD海马内源性NSC具有其自身的优势和极大的可行性。在自身优势方面，针刺疗法的作用原理不是从外部向机体增加物质，而是充分调动机体自身的内在潜力，发挥治疗和调整效应，这样可以避免NSC外源性移植或注射诱导所带来的伦理道德、免疫排斥以及难于长期坚持等问题。其次，有研究发现［46］，外源性给予两种或两种以上的某些物质进行联合诱导，效应会是1＋1＞2，但哪些物质进行联合诱导效应最佳，尚未有明确的结论。目前公认，针刺疗法具有综合性、整体性、双向性等自身调整的特点和优势，可以从多环节、多途径进行调整。它既可能增强NSC增殖活化的因素，也可能解除抑制NSC增殖活化的因素，从而发挥最大的诱导效应。针刺原位诱导除了有自身的优势外，还有极大的可行性。首先是间接依据方面，目前针刺对脊髓损伤、脑梗死和帕金森病后NSC作用的研究已取得部分成果。Cui等［47］制作大鼠脊髓损伤模型后，行督脉电针，1次/d，电针7 d后，检测NSC增殖和分化标记物nestin的表达。结果显示：在督脉电针后第7、14、21和28天，nestin的表达均增加，且增加的nestin阳性细胞数与神经功能改善相平行。李常新等［48］研究表明：电针可通过干预脑内内源性NSC的变化促进脑梗死的恢复。电针治疗不仅可促进室管膜下层、病灶周围及海马NSC的增生，促进急性期新生神经元的增多，还可使病灶周围、迁移流动带处及海马移行细胞及移行的NSC增多，增加移行的新生神经元。我们在已完成的“电针对帕金森小鼠NSC多巴胺神经元突触形态与功能可塑性影响的研究”中发现，针刺可诱导黑质致密部内源性脑源性神经营养因子［49］和NSC标记物nestin的表达，促进NSC的增殖、分化，从而促进突触可塑性的发挥。这些研究结果为针刺原位诱导AD海马NSC的可能性提供了间接的依据。在直接依据方面，我们在已结题的“电针促进老年痴呆大鼠海马神经元突触可塑性的影响及机制”的研究中发现，电针可以诱导老年痴呆大鼠海马内源性神经生长因子、一氧化氮和cfos的表达，从而增强海马残存神经元形态的可塑性，发挥其代偿功能［43］；同时，与学习记忆密切相关的海马胆碱能神经元阳性数目增多，乙酰胆碱转移酶活性增强。结合Calza 等［50］的研究发现，神经生长因子可以诱导海马NSC定向分化为胆碱能神经元，我们认为：针刺疗法极有可能是通过增强海马内源性神经生长因子的表达，促进了海马内源性NSC的增殖活化，并定向分化形成新生的胆碱能神经元。如果能作进一步的深入研究，将会为针刺治疗AD作用机制的研究提供新的思路和方向。

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