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脂联素与肾脏疾病关系研究进展
近年来研究表明,脂肪组织可以产生和释放某些多肽激素、细胞因子和生长因子,其中包括脂联索(ADPN),它具有增加胰岛素敏感性、抗感染、抗动脉粥样硬化、降低血脂等作用,与肥胖、糖尿病、冠心病等的关系密切。慢性肾脏疾病患者脂代谢异常和心血管事件的发生率明显高于正常人群,因此,脂联素与肾脏疾病的关系也很密切。笔者就近年来有关脂联素的结构、功能以及与肾脏疾病关系的研究进展作一综述。
1 脂联素的理化性质
1.1 脂联素的发现脂联素首先由Scheror等于1995年在小鼠的3T32L1脂肪细胞系中分离克隆出来,命名为脂肪细胞补体相关蛋白(Adipoeyte-complement related protein 0f 30KDa,ACRP30)。此后人们又进行了多次研究,通过不同的方法克隆出该物质,并命名为GBP28、AdipoQ等。Arita等于1999年将其命名为脂联素,并建立了测定人血浆脂联素浓度的方法。
1.2 脂联素的结构脂联素有位于染色体3q27的apMl基因编码,相对分子质量约3×10’,具有244个氨基酸,在结构上与胶原Ⅷ、x、Clq同源,在其N末端有一段短信号肽,随后是一段高度变化的区域,一个胶原蛋白样结构,在羧基末端是Clq样球蛋白结构。同时研究发现脂联素具有Ad—ipo Rl和Adipo R2两类受体基因,Adipo R1 mRNA在骨骼肌含量最为丰富,Adipo R2 mRNA主要在肝脏表达。2004年,Hug等又发现了ADPN的第3个受体T-钙粘蛋白(T-cad),为脂联素三聚体的受体,它是信号受体的共同受体和脂联素转运代谢信号。
1.3 脂联素的生理功能 目前对ADPN的生理作用并不完全明确,但有资料表明,ADPN通过抗动脉粥样硬化、抗感染、拮抗胰岛素敏感化、抗氧化等途径对内皮具有保护功能。
1.3.1 抗动脉粥样硬化 目前认为动脉粥样硬化是一种炎症反应,由多种因素共同作用,首先是病变处于平滑肌细胞、巨噬细胞及T淋巴细胞的聚集;其次是包括胶原、弹性纤维及蛋白质多糖等结缔组织基质和平滑肌细胞的增生;第三是脂质,其中主要含胆固醇结晶及游离胆固醇和结缔组织。体外实验研究发现,生理剂量的脂联素可显著抑制巨噬细胞内的脂肪堆积及巨噬细胞清除受体的表达和活性,抑制巨噬细胞向泡沫细胞的转化,抑制动脉血管内皮细胞、平滑肌细胞(sMC)的增殖、分化及向皮下损伤区的迁移,从而通过抑制动脉粥样硬化灶的形成而直接发挥血管保护作用。当内皮细胞屏障损伤时,脂联素能在血管壁上沉积,并以剂量依赖性抑制TNF—a诱导的粘附分子在血管内皮细胞的表达;脂联素能抑制骨髓单核细胞的增殖,并抑制吞噬细胞活化和巨噬细胞产生TNF—a等炎性因子,从而发挥抗动脉硬化和抗感染症作用。
1.3.2抗感染目前认为脂联素至少通过两方面调节炎症反应。一方面脂联素通过下调一些凋亡相关基因的表达如Bcl-2、Bcx—xl等抗凋亡基因来诱导细胞凋亡,从而抑制巨噬细胞集落形成单位、粒细胞集落形成单位;另一方面脂联素可以抑制成熟巨噬细胞,该作用不是杀灭巨噬细胞,而是通过Clq受体使巨噬细胞吞噬功能降低,从而在炎症早期发挥重要作用。同时,一些体内研究发现,脂联素有可能担当巨噬细胞和泡沫细胞之问的调节剂,并且是联系血管炎症和动脉粥样硬化之间的中间物。
1.3.3 拮抗胰岛素抵抗据研究,在肥胖、2型糖尿病、冠心病、高血压及代谢综合征患者中血浆脂联素水平明显下降,而这些疾病存在着一个共同点,即胰岛素抵抗,提示低血浆脂联素水平与胰岛索抵抗相关。体外试验表明,胰岛素对脂联素的抑制作用呈剂量和时间依赖性。在恒河猴研究中,血浆脂联素浓度下降与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发展呈平行关系。在正常和患糖尿病的啮齿动物,重组脂联素可降低血糖而不伴胰岛素分泌增加。在不同的肥胖/糖尿病模型,脂联素可使血糖和胰岛素同时降低,可见脂联素的降糖作用并非刺激胰岛素分泌,而是增加胰岛素敏感性等对不同民族脂联素与2型糖尿病的相关性进行研究,发现均显示脂联素与空腹胰岛素浓度负相关,与胰岛素敏感指数正相关。一项对1792名日本人的前瞻性研究表明,脂联素是2型糖尿病的独立危险因素,脂联素低于6.6 mg/L者发生糖尿病的几率高于10.6 mg/L的9.3倍。脂联素通过增加脂肪氧化、直接促进胰岛素受体及受体后水平信号的传导、抑制葡萄糖异生、抑制脂肪组织TNF2信号传导四个机制增加胰岛素敏感性。用重组脂联素治疗可逆转胰岛素抵抗和代谢综合征。重组脂联素使啮齿动物肌肉组织摄取葡萄糖和脂肪氧化增加,肝脏脂肪酸摄取和葡萄糖产生减少,脂联素激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(AMPK),从而改善胰岛索抵抗。
2 脂联素与肾脏疾病
2.1 脂联素与肾病综合征(Nephrotic Syndrome,Ns)研究发现,除了慢性肾功能不全外,NS是唯一与血浆ADPN水平升高有关的原发性肾病,其实验室特征表现为大量蛋白尿、低白蛋白血症和高脂血症(脂代谢紊乱),在这种状态下,内皮功能不全和动脉粥样硬化相当普遍,Ns的心血管危险因素除肾功能的影响外,低蛋白血症、高纤维蛋白血症、高胆固醇血症也是重要的影响因素。Zoceali等”“通过对16例肾病综合征患者、25例非Ns的慢性肾病患者和31例健康对照的研究发现,NS患者的血浆ADPN浓度显著高于其他两组,证实血浆AD—PN水平与24 h尿蛋白总量和血胆固醇呈显著正相关,与人血白蛋白浓度呈负相关。Bakkaloglu等通过对激素反应性NS复发患儿的血浆AD—PN水平研究亦得出上述结论。从血浆ADPN、白蛋白以及血脂三者之间的关系推测,脂肪细胞分泌的ADPN水平可能延缓因脂质代谢紊乱以及其他危险因素共同作用导致的内皮受损。
2.2 脂联素与继发性肾脏疾病(Secondary Kidney Disease,SKD)
2.2.1 2型糖尿病肾病Helen等研究了患有2型糖尿病的Pima印第安人发现,在病程最长的糖尿病组以及有大量蛋白尿的患者中ADPN浓度最高,尿蛋白排泄率和血清肌酐水平均与血清AD—PN水平呈正相关;最近,Lin等对733例男性糖尿病患者的研究显示血清ADPN与肾功能呈负相关关系。Fujita等对DN患者所作的研究证实,肾功衰竭和肾小管损伤促进血清和尿液ADPN水平的升高,推测DNIV期高ADPN水平是机体的一种保护性生理应答,其机制可能是ADPN结合近端肾小管HK-2细胞上ADPN受体结后激活催化型腺苷磷酸激活蛋白激酶(AMPK)途径,减少MCP— 1分泌而发挥抗感染作用来缓解DN进程。
2.2.2 狼疮性肾炎Rovin等在对狼疮性肾炎患者的研究中发现系统性红斑狼疮(SLE)伴有肾脏活动的患者血浆ADPN水平明显高于不伴有肾脏活动组和正常对照组。同时,Rovin还将其中进行。肾活检的30例患者分为炎症组(Ⅲ型和Ⅳ型)以及非炎症组(V型和Ⅱ型),结果发现炎症组的血浆ADPN水平显著高于非炎症组。此外,研究还发现,尿ADPN浓度在狼疮’肾活动前3个月就已经升高,而且血浆ADPN和血清肌酐是尿ADPN的最有力的预测指标。因此,认为血浆ADPN浓度反映了SLE是否处在肾脏活动期,尿ADPN浓度则可能成为狼疮肾活动的生物标记,它们可共同预测狼疮的进展或缓解。
2.2.3 脂联素与终末期肾病(End-Stage Renal Disease,ESRD)有人报道,在慢性肾衰患者中,血浆脂联索水平明显升高。其水平升高主要与ESRD时的代谢紊乱独立危险因素如胰岛素水平、胰岛素敏感性、甘油三酯水平、高密度脂蛋白胆固醇水平有关。肾脏可能是脂联素排泄的主要器官,ESRD肾功能损害而导致其血浆脂联素水平明显增高。Becket等研究发现随着肾功能的恶化,血浆脂联素水平逐渐升高,提示慢性肾病患者中血浆脂联素水平与GFR呈明显负相关。有学者研究发现晚期慢性肾衰患者,无论是血液透析患者还是非透析患者其血浆脂联索水平显著升高。维持性液透析、腹膜透析和ESRD患者血浆脂联素显著上升,提示脂联素是ESRD患者心血管事件的保护性因子。Zoccaii等对227例ESRD血透患者的研究中发现,血浆ADPN水平在ESRD患者中明显升高,与患者的年龄无关,而与陛别有关,女性高于男性,且发生过心血管事件者血脂联索水平较低,血脂联素浓度每上升1 g/ml,心血管事件的危险性则下降3%。因此可认为血浆ADPN浓度与ESRD发生心血管并发症相关,低ADPN水平则可能是尿毒症患者发生心血管并发症的高危因素,而高ADPN水平可能对ESRD患者心血管系统存在保护作用。
2.2.4 脂联素与血液透析Zoccali等研究发现,ESRD患者的血ADPN水平与透析充分性指标尿素清除指数(Kt/V)呈正相关,透析充分的ESRD患者的营养状况、炎症反应、脂代谢紊乱均有明显改善,而血浆中ADPN不能通过透析被清除。故推测,充分透析的ESRD患者中的高脂联素水平和上述因素密切相关,可以提高ESRD患者的生存质量,减少相关并发症。
ADPN是一种由脂肪细胞特异性分泌的蛋白质,它能够增加组织对胰岛索的敏感性,具有抗感染、抗动脉粥样硬化、降血糖、降血脂等作用。近年来人们对ADPN与肾脏关系的研究已取得了一些进展,但大多数都停留在有关疾病的表象上,其在肾脏疾病中的作用还有待进一步阐明,而研究的重点应深入到ADPN在具体发病机制和进展环节的作用中去。脂联素的血浆浓度、肾功能的受损程度与该因子对血管的保护作用,三者之间的关系还有某些不明确之处,仍然需要进行深入研究
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