磁性微球的生物医学进展
1、磁性微球的制备
磁性微球的制备方法较多，不同类型的磁性微球制备方法不同。大致可分为物理法和化学法。物理法有喷雾干燥、热处理法和冷冻凝聚法。化学法有乳液聚合法、悬浮聚合法、分散聚合法、自组装法和生物合成法等。
1.1喷雾干燥法
喷雾干燥法是将磁流体分散在基体材料的溶液中，利用喷雾干燥制得磁性微球。王强斌等〔7〕将纳米磁流体分散在聚丙烯腈的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，混合均匀后进行喷雾，得到外形规整、粒径分布较窄、磁含量约15%的聚丙烯腈磁性微球，得到的磁性微球可作为固定化酶的载体。
1.2热处理法
热处理法是将蛋白质分散在磁流体中，在超声激烈搅拌下加热，使蛋白质稳定，可得到蛋白质包覆的磁性微球。Jchatterjee等〔8〕采用此法得到了分散性良好的人血清白蛋白(HSA)磁性微球。将HSA加入到磁流体中，然后将混合液倒入棉子油中，先在低温(4℃)下高速超声搅拌，然后加热到130℃，同时保持高速的搅拌，持续一定时间，然后冷却洗涤。得到的磁性微球分散良好，稳定性较化学交联蛋白质得到的磁性微球更好。
1.3冷冻凝聚法
冷冻凝聚法是将磁流体分散在基体材料中，再加入液体石蜡，搅拌。低温冷却后加入有机溶剂搅拌、过滤、洗涤可得到包覆Fe3O4的磁性微球。张胜〔9〕等利用冷冻法制备了包裹超微Fe3O4和平阳霉素的明胶磁性微球。此微球具有较好的靶向性和缓释性。
1.4乳液聚合法
乳液聚合法是将磁流体分散在高分子单体中，加入乳化剂，高速搅拌剪切乳化。同时高分子单体在乳液滴中发生聚合反应，形成了磁性颗粒均匀分散的磁性高分子微球。谢钢〔10〕采用乳液聚合法制备了PS(聚苯乙烯)/Fe3O4复合微球，并研究了不同的分散稳定剂对所制备的复合磁性微球的影响。悬浮聚合和乳液聚合类似，将磁流体加入到高分子单体中，不加乳化剂的情况下，借助高速搅拌的作用将单体分散成小液滴，单体在小液滴中反应，得到磁性高分子微球。王胜林〔11〕等采用悬浮聚合法制备了聚苯乙烯磁性微球。将Fe3O4磁性粒子用一种复合分散剂进行表面处理后分散到苯乙烯中，从而形成苯乙烯磁流体，在磁流体中加入引发剂单体二乙烯基苯(DVB)，然后将磁流体分散在水中，经过高速剪切乳化，形成稳定的微悬浮液，在稳定的温度下发生聚合反应。最后过滤分离，得到包覆良好的磁性微球。乳液聚合与悬浮聚合法得到的磁性微球的粒径不同，采用乳液聚合法可得到纳米级的磁性微球，而悬浮聚合法得到的磁微球一般为微米级。乳液聚合法制备磁性微球过程中需加入乳化剂，因此，需要进行洗涤、热处理等一些后续的处理。采用不同的聚合方法，可制备不同粒径的磁性微球。邱广亮〔12〕等采用分散聚合法制备了Fe3O4/P(St-CBA)复合磁性微球。采用分散聚合法，在磁流体存在下，以乙醇-水为分散介质，以聚乙二醇为分散剂和稳定剂，进行苯乙烯(St)-马来酸酐(CBA)-二乙烯基苯的三元共聚，合成出了粒径比较均匀、磁响应性较强的高分子磁性微球。
1.5自组装法
ZhuYihua〔13〕通过在微球上连续的组装Fe3O4纳米颗粒和高分子电解质，得到了具有粒径和组成可裁剪的磁性SiO2微球。层沉积的条件是当Fe3O4和高分子电解质所带的电荷相反时，利用静电吸引形成了多层组装。由此形成了在SiO2微球上Fe3O4和高分子电解质交替组装的结构。微球表面层数可通过层层吸附的方法控制，从而控制微球的大小。得到的微球表面包覆着均匀纳米颗粒。这种尺寸大小可控的磁性微球具有广阔的应用。
1.6生物合成法
生物合成法是指自然界中的一种向磁微生物，这些生物在沿着地球磁力线移动时，在体内合成生物膜包覆的磁性超微粒子。
2、磁性微球的应用
磁性高分子微球具有高分子微球的特性，可通过共聚、表面改性赋予其表面多种反应性功能基团，如—COOH，—NH2，—OH，—COH等，与生物活性物质的交联吸附能力大。同时，又因微球内部含有磁性粒子，具有超顺磁性，可在外加磁场的作用下快速运动。因而，在生物医学、细胞学和生物工程等领域有着广泛的应用前景。
2.1固定化酶
固定化酶是指利用物理吸附或化学结合法将自由酶固定到载体上以提高酶的操作稳定性和反复回收利用酶的技术〔14〕。磁性微球用于固定化酶利于固定化酶从反应体系中分离和回收，操作简便。同时利用外部的磁场可控制固定化的运动方式和方向，可替代传统的机械搅拌，提高酶的催化效率。任广智〔14〕等制备了用于固定化酶的磁性壳聚糖微球。首先用化学共沉淀法制备了磁流体，随后在磁流体存在下进行壳聚糖和戊二醛的共聚反应。该微球具有良好的磁响应性，在外加磁场下可被快速的从溶液中分离出来。磁性纤维素微球和磁性聚2-羟乙烷甲基丙烯酸酯-乙烯基二甲基丙烯酸酯(HEMA-EDMA)微球上固定脱氧核糖核酸酶，此固定化酶可用于染色体和DNA质粒的分解。BohuslavRittich〔15〕制备并研究了此固定化酶的特性。磁性纤维素微球的制备是在纤维胶中分散磁粉，通过纤维胶溶胶-凝胶的转变制备。磁性聚(HEMA-EDMA)微球是通过分散聚合2-羟乙烷甲基丙烯酸酯(HE-MA)和乙烯基二甲基丙烯酸酯(EDMA)，同时加入磁粉。在磁微球表面引入氯三嗪(Chlorotriazine)，使脱氧核糖核酸酶能通过化学键固定在磁微球上。GuoZheng〔16〕等制备了聚联乙烯苯-乙烯醋酸包裹纳米尺寸的Fe3O4的磁性微球，得到的聚合物微球具有多孔结构。在微球上固定脂肪酶，酶的固定速度快，载酶量大，脂肪酶与磁性微球之间结合紧密，固定化的脂肪酶活性高，热稳定性好，重复使用6次后，酶的活性仍能保留74%，表明固定化酶有较长的'使用寿命。
2.2靶向药物
靶向给药，尤其是抗肿瘤靶向药物是近年来国际上研究的一个热点，良好的药物靶向治疗有助于增加病灶部位药物浓度，减少药物用量，降低不良反应，具有良好的应用前景。UrsHaKfeli〔17〕在磁性微球上标定β-放射铼(Re)-188，磁性载体是由金属铁和活性炭组成。由于磁性载体(MTC)能有效靶向到肿瘤部位，所以Re-MTC能集中对肿瘤部位辐射治疗，减小了对周围组织和器官的辐射。MuniyandySaravanan〔18〕制备了用于治疗关节炎的二氯苯二磺酰钠凝胶磁性微球。二氯苯二磺酰钠是一种抗炎和止痛药，能用来治疗关节炎。由于生理半衰期短，需要持续频繁的注射以维持其治疗效果，需要缓释以长期维持其浓度。同时这种药物具有很强的副作用，如胃溃疡、肠胃出血、过敏性反应等。制备凝胶磁性微球靶向药物到需要的部位，实验表明此微球的药物释放超过18天，采用超声波能加快药物的释放。
2.3细胞的分离
有效的细胞分离是临床和免疫学的基本而重要的步骤。磁性微球在细胞分离中的应用之一是血液中红细胞的分离;另一种应用是在临床进行自身骨髓移植时用于清除骨髓中已转移的癌细胞、异体骨髓移植时清除骨髓中的T细胞等。康继超等〔19〕用物理吸附和化学键共价结合的方法，将抗人膀胱癌单克隆抗体连接到预先制备的聚苯乙烯磁性微球表面，构建了能特异地与靶细胞结合并赋予其磁响应性的免疫磁性微球(Immunomagneticmicrospheres，IMMS)，用于从骨髓中分离癌细胞。实验证明，所构建的IMMS可有效地和靶细胞结合。用IMMS从动物骨髓中分离癌细胞的初步实验表明，IMMS可有效清除癌细胞，而骨髓细胞仅有很少量的损失。JhunuChatterjee〔20〕用血凝素修饰聚苯乙烯磁微球和白蛋白微球，用于红细胞的分离。用血凝素修饰聚苯乙烯微球和白蛋白微球后，其具有良好的结合红细胞的能力。白蛋白微球与合成的聚合物微球相比较更具优势。因为经白蛋白微球分离后的红细胞能重新注射进入病人的体内。
2.4诊断
磁性蛋白微球在医学诊断中也具有广泛的应用，包括超声检查中作为回波对照剂，核磁共振成像对比增强等。SAvivi(Levi)〔21〕采用了高强度超声法合成磁性蛋白质微球。方法是用五羰基铁或醋酸铁、牛血清白蛋白(BSA)作反应物，在水或癸烷的溶液中进行高强度的超声振荡，所制备的磁性微球由BSA包覆氧化铁组成。不同化学组成的放射性微球近来已用于诊断和治疗。磁性靶向放射性微球具有磁响应性，能够靶向到特定的部位。UrsO等〔22〕用放射性In标定磁性靶向载体。采用(ABz-DOTA)作为螯合剂时，接着螯合铟与磁性微球键合，得到的放射磁微球在血浆中具有较好的稳定性，表明In标定的磁微球作为治疗前的诊断工具能保证长期的观察。由于磁性微球具有诸多优异的性能，其在生物医学领域中的应用越来越广泛。然而对于磁性微球制备过程中的粒径的控制、作为靶向载体的磁性微球进入人体后的稳定性、铁磁性物质在人体内的积累等问题仍需要进行深入的研究。
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