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瑞芬太尼与芬太尼用于胸科术后机械通气患者镇痛的比较
毕业论文
外科监护室(SICU)的患者常需适当的镇痛与镇静，尤其是气管插管机械通气的病人，镇痛镇静不足导致患者疼痛不适、焦虑烦躁、失眠、甚至精神意识障碍、难以耐受插管，过度镇静又延长机械通气时间，增加呼吸机相关性肺炎的发生，所以给予气管插管和重症患者有效镇痛与镇静有利于呼吸管理和促进患者恢复[1]。
最新指南指出ICU患者应首先考虑给予镇痛，如有需要再给予镇静[2]。芬太尼是SICU重症患者常用的镇痛药，但容易蓄积、经肝脏代谢,受脏器功能影响。咪唑安定、丙泊酚是常用的镇静药，但这些药物往往没有镇痛作用，患者虽然意识消失，但仍有疼痛感，导致血压上升、心率加快，而过渡镇静也会导致延长机械通气时间。瑞芬太尼（REM）是1种选择性、短效的x片类μ－受体激动剂，具有起效快、消除快、肝外代谢等特性[1]。近年来，研究表明瑞芬太尼应用于SICU中重症患者气管插管机械通气不仅有良好的镇痛作用，并在此基础上保持镇静状态，具有很好的临床应用前景。
1、危重病人中瑞芬太尼的药代动力学
瑞芬太尼为4－甲氧羟基芬太尼易被血液和组织中的非特异性酯酶所水解,在体内分布快、剂量依赖、符合多室模型。其血浆蛋白结合比为70%且能快速通过血脑屏障，t1/2Keo=1.1±1min（阿芬太尼1min，舒芬太尼6.2min ，芬太尼6.6min），也能通过胎盘，但目前暂无报告指出瑞芬太尼对新生儿有影响[3]。
瑞芬太尼主要在肝外代谢，不受器官功能的影响，故更适用于患有脏器功能损害的患者[3]。88%的瑞芬太尼酸经肾脏代谢，中度或重度肾功能损害会引起瑞芬太尼酸蓄积，但蓄积的量并不会引起瑞芬太尼作用降低。瑞芬太尼在肾功能正常或轻度肾功能损害患者中的代谢符合3室模型，而在中至重度肾功能损害患者中符合2室模型[3]。
时-量相关半衰期(context - sensitive half time ,CSHT)是指在连续静脉输注过程中 ,任意时间停止输注时血药浓度下降50%的时间[3]，较终末清除半衰期（t1/2β）更适用于多室模型且需要持续静脉输注的药物。Westmoreland等人实测了瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼和芬太尼滴注4小时后的血浆CSHT分别为3～4 min、33.9min、58.5 min、262.5min[9]。
瑞芬太尼在2～18岁儿童中的代谢与成人无异，而在0～2岁儿童中的廓清率和稳态分布容积比2～18岁的儿童高。老年人对药物较敏感,分布容积和廓清率低，因此年龄>65 岁者 ,初始剂量应减少50%[3] 。
2、危重病人中瑞芬太尼的药效动力学
瑞芬太尼的镇痛作用主要是通过激活μ1型受体，呈剂量依赖型, 最低有效血浆浓度为0.2ng/ml,当血浆浓度达到5～8μg/L时作用达到顶峰，瑞芬太尼起效快（血－脑平衡时间≈1min），消除时间也快（≈3～10min）。Breen等人实验表明，40例重症患者，肾功能正常或轻度肾功能损害（Scr≥50ml/min）与重度肾功能损害（Scr<50ml/min）比较，药物的敏感性相似，且停药后无药物蓄积作用[4]。瑞芬太尼的作用时间（≈3～10min）明显短于阿芬太尼（5～20min）、芬太尼（20～30min）或者吗x（3～4h）。
瑞芬太尼与其他x片类药物对血流动力学具有相似的作用，如降低血压与心率。SICU患者在使用瑞芬太尼过程中血流动力学波动较为稳定[5]。有研究表明SICU中气管插管患者在使用瑞芬太尼或芬太尼时的平均血压（80.9 vs 79.6mmHg）与平均心率（88.3 vs 88.6 bpm）相似,当瑞芬太尼静脉持续输注≥0.1μg/kg/min时心率与血压明显降低且较吗x明显[5,6]。
瑞芬太尼对呼吸系统的影响呈剂量依赖性抑制呼吸，抑制呼吸EC50=1.8ng/ml，引起意识消失的ED50为 12μg/kg。1般保留清醒患者自主呼吸时的瑞芬太尼用量为0.1μg/kg/min，研究表明气管插管患者使用瑞芬太尼或吗x，使用瑞芬太尼的患者自主呼吸恢复快于使用吗x的患者[6]。
瑞芬太尼、芬太尼与吗x对颅内压（ICP）或急性脑外伤、头颅手术后气管插管患者的颅内灌注压的作用无明显差异。Engelhard等人发现瑞芬太尼对头颅外伤患者的ICP、颅内灌注压、脑血流速度的影响小[7]，但Leone M的实验发现在重度头颅外伤中使用瑞芬太尼者的ICP较基线明显增高、颅内灌注压明显降低[8]。
3、瑞芬太尼的在SICU的临床应用
1、用于SICU中气管插管机械通气的患者
瑞芬太尼对SICU中机械通气患者有效镇痛基础上镇静的作用已在早期实验中得到证实[10,11,12]。研究观察了瑞芬太尼用于非心脏手术后、CABG术后、呼吸衰竭的重症患者机械通气时镇痛与镇静作用。研究中患者的疼痛视觉模拟评分（VAS）≤4,达到有效镇痛，37％的患者单用瑞芬太尼既能保持镇静状态，镇静－躁动评分（SAS评分）≤3。67%的患者在脱机停药后15min内拔管，87％的患者在停药后45min内拔管[ 10,11]。Cavaliere指出小剂量瑞芬太尼（≤0.05μg/kg/min）能充分保持使用PSV模式机械通气的重症患者镇静状态，而没有意识的丧失[12]。
瑞芬太尼、芬太尼、舒芬太尼、吗x对机械通气患者的镇痛与镇静作用比较[5,6,13,14]，研究表明瑞芬太尼能提供最优的镇痛水平，VAS评分较其他组低,使用瑞芬太尼的患者在呼吸机维持过程中≥78％的时间保持最优的平静状态（SAS评分1~3分），较其他组别长，丙泊酚的使用率分别为22%、27%、30%、45%。瑞芬太尼组的机械通气时间、脱机时间均短于其他组别，可见瑞芬太尼能促进术后患者早期拔管[5,6,13,14]。
2、瑞芬太尼用于其他方面的镇痛作用
研究指出瑞芬太尼能减轻重症患者因吸痰、翻身、换衣等操作引起的疼痛不适感[8]。Andel等人对31例重度烧伤患者使用瑞芬太尼0.1～0.5mg/h静脉输注能提供充分的镇痛[15]。Leone指出在SICU中机械通气患者气道内吸痰前给予瑞芬太尼1μg/kg，患者不会因吸痰刺激引起BIS值与血压增高，同时瑞芬太尼能抑制外伤性脑损伤机械通气患者因吸痰引起的呛咳 [8]。
3、瑞芬太尼的不良反应
SICU中机械通气患者对瑞芬太尼具有很好的耐受性。非心脏手术后或使用呼吸机达3天的患者对瑞芬太尼、芬太尼、吗x的耐受性相似[3,5]，其低血压、恶心呕吐的发生率相似[5]，发生严重低血压的情况较少。研究表明CABG术后机械通气患者使用瑞芬太尼后低血压的发生率较芬太尼高，而心动过缓的发生率相似。急性脑损伤或脑外科手术后机械通气者使用瑞芬太尼、芬太尼、吗x的药物相关性不良反应发生率分别为25％、8％、10％，3者比较无明显差异[16]
维持机械通气达10天的患者，瑞芬太尼相关的不良反应发生率为11％，包括低血压、房颤、恶心呕吐，未发生肌肉强直，在用药期间患者的肝肾功能均保持平稳[17]。
4、瑞芬太尼在SICU中的用法与剂量
瑞芬太尼可单独用于SICU中气管插管机械通气患者，但不推荐单次静脉推注，而是以0.1–0.15μg/kg/min为起始速度静脉持续输注，随后以0.025μg/kg/min速度加量以达到最优的镇痛与镇静水平。当以0.2μg/kg/min输注时患者仍烦躁，则给予适当的丙泊酚或咪唑安定。拔管前，逐渐降低瑞芬太尼的剂量至0.1μg/kg/min，拔管后，停止使用瑞芬太尼。停药后，患者如有疼痛，则给予其他替代性镇痛药。而气管插管的患儿使用瑞芬太尼的推荐剂量还没有达到共识。 来源:论文网
综上所述，瑞芬太尼是1种由酯酶代谢的强效μx片样受体激动剂,起效快，消除也快, 代谢不依赖于器官功能,不易蓄积。给予患者有效的镇痛并在此基础上提供有效镇静，增加患者的舒适感，减少咪唑安定或丙泊酚的使用，缩短气管插管患者的待机时间，脱机时间，促进拔管，因此可减少呼吸机相关性肺炎的发生率。而且瑞芬太尼对重度烧伤有很好的镇痛效果，也可以使SICU患者耐受翻身、吸痰引起的不适。重症患者对瑞芬太尼耐受良好，使用安全，可见瑞芬太尼是ICU中机械通气和重症患者较为理想的镇痛镇静药。
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