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浅析氧化型低密度脂蛋白与冠心病的相关性研究进展
【摘要】 大量研究报道指出氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)是冠心病的独立危险因素，本文从ox-LDL的来源、ox-LDL的相关受体、ox-LDL的免疫调节等方面与冠心病相关性作一综述。
【关键词】 氧化型低密度脂蛋白; 清道夫受体; 冠心病
冠心病是一类以冠状动脉粥样硬化为特点的疾病，冠状动脉粥样硬化形成的病因涉及多个学说，但目前为止仍没有任何一种学说可以完全解释其病因。氧化型低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL)沉积于冠脉的血管内膜，引起导致内膜下的泡沫细胞生成，进一步引起炎症反应及逐渐形成粥样斑块，使血管壁增厚而引起冠状动脉狭窄，最终导致缺血性心脏病的发生。氧化低密度脂蛋白是引起冠状动脉发生粥样硬化病理过程的重要物质，粥样硬化过程包括泡沫细胞的形成、血管内皮细胞的损伤、血管平滑肌细胞的增殖作用等病理变化。当低密度脂蛋白(low-density lipoprotein，LDL)生成ox-LDL之后，完成氧化过程的氧化性低密度脂蛋白迁移致血管的粥样斑块上引起炎性细胞因子释放等，此类细胞因子通过血液循环被转移至血管病变部位而发挥促进动脉粥样硬化发展的作用。本文对氧化型低密度脂蛋白及其在动脉硬化中起作用的受体与冠脉病的相关性研究的进展作简单介绍。
一、LDL与ox-LDL关系
1.1 LDL的生物特性 极低密度脂蛋白是经过人体肝脏的生物化学反应后而生成LDL。LDL合成后经过化学修饰转化为成熟型，成熟后LDL的形状接近于球形，球型结构的直径约为22纳米，一分子LDL包括有1600个胆固醇分子、l80个三酰甘油分子、700个磷脂分子、600个游离胆固醇分子及一个脂蛋白分子(Apo B)。LDL分子结构有内外2层，内层主要是由胆固醇酯及甘油三酯等疏水物质组成，表面包括磷脂、Apo B和游离胆固醇。LDL球型结构的表面是极性基团，而非极性碳链在球型结构的核心内，载脂蛋白非极性面指向核心，有参与脂类转运的作用。外层的Apo B是LDL的标志蛋白，Apo B同时也是低密度脂蛋白受体的配体[1]。根据内皮损伤学说，血液中增加的LDL被压进动脉内皮细胞下，而内皮细胞具有过滤的功能，血管内天然形成的内源性抗氧化物被过滤而没有进入血管的内皮下的空隙，但是因为LDL失去了抗氧化物质的保护，当个体存在高血压病、吸烟、药物的作用及长期的高血糖状态等情况时，血管出现大量过氧化物质，氧化物质诱导平滑肌细胞、单核细胞及内皮细胞成生过量氧自由基，LDL容易被氧自由基激活而具有氧化活性，此时LDL发生了氧化修饰[2]。
1.2 ox-LDL的生成 LDL在人体内的血管内皮细胞、巨噬细胞等细胞的生物氧化作用下经过非常复杂的过程成生ox-LDL。此类氧化反应主要有3个阶段：第一阶段内，体内LDL的内源性抗氧化物被大量氧自由基生物催化所消耗，导致LDL完全丧失抗氧化能力，称之为迟滞阶段;第二为阶段是增殖阶段，在这阶段内LDL结构上的不饱和脂肪酸被体内各种来源的氧自由基攻击，LDL的双键破坏并发生断裂，进而形成过氧化脂质，过氧化脂质同样具有氧化活性，其实不饱和脂肪酸自由基在过氧化脂质作用下最终产生过量的过氧化脂质，此氧化过程不断重复发生，导致氧化链式反应的恶性循环;第三阶段是分解阶段，不断堆积的过氧化脂质具有分解4-羟烯酸、丙二醛等醛类物质的能力，同时可以和APO B共价结合形成新抗原决定簇，完成氧化修饰反应，新抗原决定簇使LDL丧失与天然LDL受体结合的能力，但可以被A类清道夫受体识别并与之结合[3]。除了在体内的巨噬细胞可以通过生物氧化修饰方式氧化LDL分子生成ox-LDL外，还有其它的非生物氧化方式，如血浆内的其它化学物质(过渡金属离子如Cu2+和Fe3+等)离子也可以氧化修饰LDL[4];吸烟及其它类型的氧化应激加强的情况都可以产生更多的自由基，加速LDL氧化生成ox-LDL[5]。另外在2型糖尿病患者中，因为长期存在高血糖状态，高血糖状态能使大量LDL被糖基化，糖基化的过程产生过量自由基，生成的氧自由基促进LDL转化成ox-LDL[6]。
二、与ox-LDL相关的受体
可以与ox-LDL结合并在冠状动脉硬化中起关键作用的清道夫受体包括A类清道夫受体、B类清道夫受体及LOX-1受体，以下简单介绍这几类受体的结构与功能。
2.1 A类清道夫受体 A类清道夫受体包括I型和II型，A类清道夫受体(scavenger receptor A，SR-A)因主要分布在巨噬细胞表面而称为巨噬细胞清道夫受体1(macrophage scavenger receptor 1，MRS1)，具有介导巨噬细胞吞噬ox-LDL生成泡沫细胞，参与粥样硬化的病理过程。A类清道夫I型和II型受体有类的结构，同样是以三聚体稳定存在;A类清道夫受体广泛分布于多种组织和细胞表面，尤其大量表达于Kupffer细胞、脾淋巴细胞及成纤维细胞表面。SR-A在动脉粥样硬化过程的能过ox-LDL发挥作用，SR-A在ox-LDL的刺激下分泌GM-CSF，刺激巨噬细胞生长。目前研究提示ox-LDL刺激巨噬细胞生长，在SR-A缺失小鼠的细胞生长比正常小鼠的缓慢，结果说明SR-A通过摄取ox-LDL激活蛋白激酶C，产生GM-CSF作用于巨噬细胞，不含SRA的巨噬细胞较少产生GM-CSF，SR-A通过以上作用来影响粥样硬化的发展[7]。
2.2 B类清道夫受体 与ox-LDL相关的B类清道夫受体主要是CD36。CD36是一种分子质量是88 Kpa的跨膜蛋白受体，表达于单核细胞、巨噬细胞及心肌细胞等细胞表面。CD36是属于B类清道夫受体家族成员之一，它的结构包括清道夫受体B1、溶酶体整合膜蛋白2。CD36是由位于7号染色体的人类cd36基因编码的，CD36受体具有结合多种配体的功能，结合的配体有ox-LDL、氧化型磷脂，长链脂肪酸等。巨噬细胞的CD36介导泡沫细胞的形成及促进动脉硬化的发生，血液循环中的单核细胞进入动脉的中膜后转化成巨噬细胞，巨噬细胞通过CD36受体结合并内吞ox-LDL，此过程中巨噬细胞释放大量细胞激肽，细胞激肽能募集免疫细胞浸润至血管内膜并引起内膜炎症，而泡沫细胞引发的炎症反应导致动脉狭窄，最终发生冠心病[8]。
2.3 LOX-1受体 LOX-1受体是清道夫受体E家族成员之一，它在调节血管紧张性方面起基本的作用。LOX-1分子是由人类的OLR1基因编码，LOX-1的蛋白分子含有一种在结构和氨基酸序列上不同于其它清道夫受体成员的Ⅱ型单链跨膜蛋白，包括是跨膜结构域、颈样结构域、C型凝集素样结构域及较短的N端胞浆结构域[9]。ox-LDL诱导的平滑肌细胞的凋亡可以引起动脉粥样硬化处的斑块失去稳定性及破裂，而被称为NF-KB的相关基因产物可以调节包括P选择素、VCAM-1、ICAM-1的基因的表达，参与动脉粥样硬化的形成[10]。同样地，LOX-1可以结合ox-LDL导致内皮细胞的产物ROS浓度减少，从而导致NO的数量减少，最终影响内皮功能。ox-LDL与LOX-1结合后活化小G蛋白Rho家族中的RhoA与Rac1，同时激活NADPH氧化酶及下调eNOS，生成的NO减少[11]。在动脉粥样硬化的极早期内皮细胞功能出现异常，此病理状况具有抗炎症和抗凝特性变化的特点，还具有损害血管调节张力能力的特点，内皮细胞功能出现异常是泡沫细胞形成的早期变化;另外，LOX-1受体在单核细胞吸附到内皮细胞的过程中发挥重要的作用，血液循环的白细胞中聚集到动脉内膜是动脉粥样硬化的发展的关键一步。将人类冠状动脉内皮细胞与ox-LDL共同孵育，结果见单核细胞的细胞产物趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)的数量增加，同时单核细胞黏附到人类冠状动脉内皮细胞上，此反应被人类LOX-1受体的反义RNA所抑制，表明在ox-LDL介导单核细胞黏附人类冠状动脉内皮细胞中，LOX-1是起关键的作用。另有证据表明ox-LDL黏附到LOX-1受体，同时也激活对氧化还原敏感的NK-kB(nuclear factor-kappa B)信号通路，这一重要的调节促进了单核细胞黏附至内皮细胞，最终参与冠心病的发生[12]。
三、ox-LDL的致动脉粥样硬化作用
3.1 ox-LDL损伤内皮 LDL被氧化反应后衍生得到的ox-LDL具有毒性，可以破坏内皮细胞的功能，引起冠状动脉的内皮功能受阻。ox-LDL通过使内皮细胞的一氧化氮合酶生成减少，进而引起一氧化氮严重减少，一氧化氮缺乏的后果是血管收缩及血液减慢，这些变化最终导致内皮细胞的抗氧化能力下降及内皮细胞受损;同时大量ox-LDL进入内膜沉积在内膜之下，ox-LDL降低EC对L-精氨酸的摄取达到抑制一氧化氮的产生的目的[13]。另外ox-LDL引起单核细胞、血小板等表面的糖蛋白分子CD36(清道夫受体B)的表达上调，再经过一系列反应促进动脉粥样斑块的形成;ox-LDL通过清道夫家族中的LOX-1受体促调因子Bax上调及抑凋因子Bcl-2下调，达到诱导内皮细胞凋亡;ox-LDL改变内皮细胞对于ox-LDL通透性，使细胞的胞浆空泡化并引起内皮细胞坏死及诱导内皮细胞凋亡[14]。
3.2 ox-LDL参与形成泡沫细胞 因为ox-LDL表面的抗原决定簇发生了改变，ox-LDL可以结合到平滑细胞和巨噬细胞表面的清道夫受体A上，同时借助这些受体，ox-LDL可以进入巨噬细胞内并降低它内部细胞器溶酶体酶的降解功能，导致大量ox-LDL集合并成为泡沫细胞。有害作用的ox-LDL引起巨噬细胞克隆巨噬细胞集落刺激因子(marcrophage colony stimulating factor;M-CSF)，此类因子使巨噬细胞发挥了激活、分泌、增殖、集合及消退等功能，M-CSF还可以诱导巨噬细胞大量表达清道夫受体A和清道夫受体CD36分子以摄取更多的ox-LDL，最终产生更多泡沫细胞[15]。
四、ox-LDL与冠心病相关的免疫调节
被氧化后的ox-LDL有很强抗原性，能刺激体内分泌抗体，称之为ox-LDL抗体。在不同年龄阶段的人群中都发现ox-LDL抗体，成年人的ox-LDL抗体水平比未成年人的要高;相对于成年人，未成年人ox-LDL抗体与ox-LDL结合的能力更高，ox-LDL抗体与动脉粥样硬化的发生可能没有必然的关系，ox-LDL抗体很可能是抗动脉粥样硬化的重要保护因素[16]。正常人血浆的氧化型低密度的抗体和新产生的ox-LDL结合成复合物，复合物被血液中的巨噬细胞吞噬以后，具有分解ox-LDL的功能;因为在冠心病患者冠脉的斑块破裂处，出现有ox-LDL与IgG的复合物，免疫复合物的毒性引起内皮细胞损伤，此反应可能是ox-LDL在冠心病发展的免疫作用[17]。
五、小结与展望
本文主要从ox-LDL的来源、ox-LDL的相关受体、ox-LDL的免疫反应等方面介绍ox-LDL与冠心病的相关性研究进展。虽然ox-LDL在动脉粥样硬化的病理发生中扮演重要的角色，但ox-LDL与冠心病的作用机制仍需深入研究。近年来我国老龄化的人口极剧增加，冠心病导致老年人的病死率较过去增加[18]。希望通过了解ox-LDL与冠心病的相关性研究的新进展，为更进一步研究ox-LDL与冠心病的相关性提供更多参考资料及思路。
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