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经颅多普勒辅助脑梗死溶栓治疗的临床研究
【摘要】 目的：研究经颅多普勒(TCD)联合r-tPA静脉溶栓(简称溶栓)治疗大脑中动脉脑梗死的有效性和安全性。方法：选取2013年2月-2014年9月在大连市友谊医院神经内科住院的大脑中动脉急性期脑梗死且符合溶栓标准的患者62例，分为试验组和对照组，试验组予溶栓联合TCD监测2 h，对照组予溶栓治疗。比较两组血管再通率、2周和3个月神经功能缺损(NIHSS、BI指数)、并发颅内出血和死亡情况。结果：试验组血管再通率显著高于对照组(60.0% vs 34.3%)，其2周和3个月时的神经功能缺损程度(NIHSS、BI指数)均较对照组显著改善;联合TCD也造成颅内出血和直接相关死亡率的增加，但症状性颅内出血同对照组比较差异无统计学意义。结论：TCD联合溶栓治疗在血管再通率，短、中期的神经功能恢复方面均优于单纯溶栓，且死亡率两组相当，是安全有效的措施。
【关键词】 经颅多普勒(TCD); r-tPA静脉溶栓; 安全性; 有效性
缺血性脑血管病已经成为我国人群死亡和残疾的首要原因，静脉溶栓是经循证医学证实疗效确定、被国内外指南作为1级推荐的的治疗措施之一[1]，能较快地实现脑部缺血部位的血运重建，可使患者的良好预后提高40%～45%，但这一结果仍同临床需求有较大差距，因此，寻找安全、更强效的治疗方法成为脑血管病专业人员不断努力的方向。
经颅多普勒(TCD)是广泛应用于颅内血管狭窄的评估、栓子监测等多个领域的检查[2]，在监测静脉溶栓过程的颅内血流时偶然发现其可能增加静脉溶栓的效果，其后的一系列国外研究也显示出其增加血管再通率、增加良好预后的趋势，同时并不增加症状性颅内出血的发生风险，但在国内还没有较大样本的TCD联合r-tPA静脉溶栓的应用和研究结果报道。
本研究利用TCD同r-tPA静脉溶栓联用治疗大脑中动脉脑梗死急性期的患者，将临床上两种成熟的技术结合起来，观察其在中国患者群中的有效性和安全性，为今后进一步应用推广提供临床证据。
一、资料与方法
1.1 一般资料 选取2013年2月-2014年9月在大连市友谊医院神经内科住院的大脑中动脉急性期脑梗死且符合溶栓标准的患者62例，分为试验组30例，对照组32例。其中男36例，女24例，年龄50～81岁，平均(72±6.7)岁。发病至治疗开始时间为2.5～4.5 h。NIHSS评分2～21分，平均(12±4.8)分。两组患者的性别、年龄、发病至溶栓时间、基线NIHSS评分及病变的部位比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。
1.2 诊断标准 急性脑卒中的诊断符合2005年《中国脑血管病防治指南》，全部病例均经头颅CT/MRI扫描证实为大脑中动脉供应区梗死，静脉溶栓标准参照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》[1]。
1.3 方法
1.3.1 两组均在溶栓前、溶栓后2 h进行急诊床旁TCD检查前循环，使用“超声捷径方案”，采用“溶栓脑缺血分级(TIBI)”评价脑血流情况[3-4]。
1.3.2 试验组在r-tPA 0.9 mg/kg体重剂量标准流程静脉溶栓的同时使用床旁TCD设备2 MHz探头在患侧大脑中动脉监测2 h(监测部位设在发现残余血流信号接近无信号区域)。
1.3.3 对照组在r-tPA0.9 mg /kg体重剂量标准流程静脉溶栓的同时使用床旁TCD设备安慰剂监测2 h。
1.3.4 病情变化 疑有颅内出血时停止溶栓和TCD检测，并立即复查头CT，溶栓后24 h复查头CT。
1.3.5 按照《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》及临床路径要求进行急性期管理、功能康复、二级预防和随访。
1.3.6 临床评估溶栓前、溶栓后24 h、溶栓后2周的NIHSS评分，发病3个月的NIHSS评分、BI指数，2周和3个月的死亡例数和死亡率，颅内出血例数和症状性颅内出血例数、发生率。TCD评估溶栓前、后患侧大脑中动脉TIBI分级。
1.3.7 关键技术
1.3.7.1 溶栓脑缺血分级(TIBI) 0级：无血流信号，不能发现有节律的脉动血流信号。1级：微弱血流信号，收缩峰时间和流速异常，舒张期无血流信号。2级：钝波形血流信号，收缩峰上升平坦，PI<1.2，MFV<30 cm/s。3级：衰减的血流信号，收缩峰上升正常，舒张期末有血流，MFV比健侧降低>30%。4级：狭窄血流信号：MFV>80 cm/s并且较对侧增高>30%。5级：正常血流信号;双侧MFV差值<30%，波形和健侧相似。
1.3.7.2 血管再通情况判定 0～1级：完全闭塞。2～4级：部分闭塞。5级：完全再通。
1.4 统计学处理 采用SPSS 12.0统计软件进行分析。分析：两组溶栓后2 h TCD监测患侧MCA有无再通、再通程度(部分、完全);两组在溶栓后24 h、2周这两个点NIHSS评分变化的差异;两组在溶栓后2周内颅内出血和症状性颅内出血发生率的差异;两组在溶栓后2周、3个月这两个点的死亡率的差异;两组在溶栓后3个月BI指数的差异。计量资料以(x±s)表示，采用t检验，计数资料采用 字2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
二、结果
2.1 溶栓前、溶栓后2 h分别对两组进行TCD检查，并用“溶栓脑缺血分级(TIBI)”评价脑血流情况，结果见表2。在30例试验组中，完全闭塞的3例溶栓后2 h监测可见2例好转为部分闭塞，24例部分闭塞中有12例血流程度部分改善，4例完全再通，即存在血流障碍者18例(60.0%)有改善;在32例对照组中，完全闭塞的2例溶栓后均无改善，部分闭塞中有7例血流程度部分改善，4例实现完全再通，即存在血流障碍者11例(34.3%)有改善。试验组有脑血流改善更佳的趋势，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。
2.2 两组在溶栓后24 h、2周时NIHSS评分、颅内出血，3个月时BI指数、死亡率情况，见表3。两组在溶栓后2 h和2周进行神经功能缺损测评NIHSS评分均较溶栓前明显降低(P<0.05)，且试验组改善均较对照组明显(P<0.05)。对照组发病后3个月BI指数较试验组有明显下降，差异有统计学意义(P<0.05)。发病3个月内试验组和对照组各有1例死亡。
2.3 两组溶栓后24 h颅内出血情况见表4。两组在静脉溶栓治疗后均出现3例颅内出血，发生比例分别为试验组10.0%，对照组9.3%，试验组略高于对照组，差异无统计学意义(P>0.05)。其中症状性颅内出血试验组为6.67%，对照组6.25%，差异无统计学意义(P>0.05)。
三、讨论
急性脑梗死是严重危害人类健康的常见病，发病后的病死率和致残率高。急性脑梗死后梗死中心区组织几分钟内即发生不可逆坏死，而其周围的缺血脑组织(缺血半暗带)若能及时恢复血供，功能可恢复正常，若缺血加重则成为梗死扩大部分。所以在时间窗内给予静脉溶栓，重建血运以挽救缺血半暗区的治疗是有效的。自美国国立神经病学与卒中研究所(NINDS)关于重组组织型纤溶酶原激活物溶栓研究(NINDS rt-PA Stroke Study)临床试验结果发表后[5]，缺血性卒中的治疗进入新的阶段。国内外的大宗研究已经证实，溶栓治疗急性脑梗死可以改善患者预后，降低致残率，提高患者的生活质量。美国食品及药物管理局批准发病3 h内采用r-tPA溶栓治疗急性脑梗死，目前治疗时间窗已经延长至4.5 h[6]，超早期r-tPA溶栓治疗已成为急性脑梗死的一个标准治疗方法，已有的多个溶栓试验显示，基于严格筛选的静脉溶栓可使急性脑梗死发病者的良好预后达到40%～45%，而对照组只有不到30%;溶栓治疗的主要并发症是颅内出血，国外文献报道发生率1.6%～27%[6]。
自Rune Aaslid在1982年发明经颅多普勒超声(TCD)，其已经在临床应用了28年，TCD的临床价值已在世界范围内得到公认，用于颅内动脉狭窄的诊断、脑血流微栓子信号的识别、颈动脉支架植入和颈动脉内膜切除术的术中及围手术期监测、卵圆孔未闭筛查，以及颅内压升高和脑死亡的诊断[1]。可在静脉溶栓治疗期间床旁迅速检查有无颅底大动脉闭塞，了解残余血流信号，全程监测血流情况，确定动脉是否再通、再通时间和程度。A1exandrov和Chernyshev等提出的“超声捷径方案”可在15 min内完成检查，并用“溶栓脑缺血分级(TIBI)法”评价脑血流情况[3-4]。临床发现接受TCD监测的患者，闭塞动脉再通率明显提高，由此推测，用于诊断的经颅多普勒超声检查可能具有促进溶栓的治疗作用，并最早于2000年由Alexandrov[4]等首先报告。关于经颅多普勒超声促进血栓溶解的机制目前仍不清楚，体外及动物实验中显示超声波通过空化效应、机械效应、热效应等达到促进血栓块溶解[7-9]，且超声的频率越低，这种作用越强，但同时，低频超声造成的血脑屏障的破坏也越大，不能用于人体，鉴于此目前临床均使用2 MHz或以上频率的探头进行检测[10]。2004年一项国际多中心随机双盲Ⅱ期临床试验：经颅多普勒超声用于评价重组组织型纤溶酶原激活物(r-tPA)治疗脑缺血(CLOTBUST)的研究结果显示，超声组患者溶栓后2 h持续性完全再通或临床显著恢复率明显优于对照组，而出血风险与对照组相同;24 h和3个月时的临床改善率，超声组具有更优良的疗效趋势[11]。2005年Molina等[12]在CLOTBUST试验的基础上增加微泡(内含气体的微球)，研究证实微泡可以加速超声诱导rtPA溶栓的过程，提高血管完全再通率。2010年Tsivgoulis等[13]对超声辅助酶性溶栓药物的临床实验(6项随机试验和3项非随机试验)做了Meta分析，发现在随机试验中助溶组和对照组的症状性颅内出血的发生率(3.8% vs 2.9%)无明显差异;而超声助溶组的血管再通率较对照组显著提高(37.2% vs 17.2%)，进一步验证了TCD监测的超声参数辅助酶性溶栓药是安全有效的。国内在2007年由张黎明等[14]研究了26例发病4.5 h内的急性大脑中动脉闭塞患者，对照组13例接受尿激酶溶栓治疗，处理组13例接受尿激酶溶栓联合经颅多普勒超声连续监测大脑中动脉闭塞部位治疗，结果处理组的再通率(部分或完全)较对照组显著增高(76.9% vs 30.8%)。这一团队在2012年在大白兔大脑中动脉栓塞模型中使用经颅多普勒联合静脉超声微泡剂及尿激酶进行了溶栓治疗效果的研究，发现在使用经颅多普勒联合静脉超声微泡剂的模型中梗死体积明显小于对照组且有统计学差异[15]。2010年后国内专业会议上有应用TCD联合r-tPA治疗基底动脉系统脑梗死的个案报道，显示出优异的效果，但尚未有开展较大样本的超声助溶r-tPA的临床研究的报道。
本研究在前述研究结果基础上，采用已证实安全可靠的TCD照射方法进行大脑中动脉脑梗死r-tPA静脉溶栓助溶的安全性和有效性研究，结果显示TCD联合r-tPA静脉溶栓治疗大脑中动脉的急性期梗死显示出更好的血管再通率和临床预后，处置后2 h试验组病例的血流再通情况显著高于对照组(60.0% vs 34.3%)，其2周和3个月时的神经功能缺损程度评价(NIHSS、BI指数)均较对照组显著改善。同时，联合TCD也造成颅内出血和直接相关的死亡率的增加，结合表3及表4，发病3个月时两组死亡病例均为1例，说明超声助溶静脉溶栓技术在安全性方面是值得信赖的;但试验组的死亡病例系因症状性颅内出血死亡，对照组系合并肺内感染死亡，即直接相关死亡率试验组为3.33%，对照组为0，差异显著，考虑与病例数过少导致的偏差过大有关，但此项技术导致致死性颅内出血的风险值得关注，需扩大样本量进一步研究[16]。
上述研究结果可见，在大脑中动脉供应区的脑梗死患者中，应用TCD联合r-tPA静脉溶栓助溶治疗在血管再通率、短期和中期的神经功能恢复方面均优于单纯使用r-tPA静脉溶栓的对照组，且死亡率两组相当，显示出更强的效果和较好的安全性。
因急性脑梗死溶栓治疗具有严格的筛选标准，故样本量小，在本研究中发现超声助溶组颅内出血相关的死亡率明显高于对照组需扩大样本量来进一步评估。另外，因此为本中心首次进行TCD助溶r-tPA静脉溶栓的研究，为安全起见，暂未加用超声造影剂的静脉注射，将在下一阶段的研究中进行。
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