基于流化床包衣工艺的伊曲康唑速释微丸的制备和评价研究
摘 要：目的：在研究的过程中采取流化床包衣工艺制备速释型伊曲康唑固体分散载药微丸。方法：载体的材料主要选择亲水性比较好的辅料，而在不溶性伊曲康唑固体分散溶液的制备上主要应用溶剂法去处理，之后将其喷雾和干燥的沉淀物置于流化床锅内的蔗糖丸芯表面的位置，这样就形成了伊曲康唑速释微丸，同时还要在这一过程中对药物自身的溶出度、晶体表征以及外观性状等予以全面的评价。结果：采用这种方式制备出来的伊曲康唑速释微丸在外观上相对较为光滑，在载药层当中没有定型或者是分子态的存在，完全满足国家相关的标准和要求。为了更好的确保制备的质量，制备过程需要在真空80℃的条件下将其干燥至少6个小时。结论：在伊曲康唑速释微丸制备的过程中，采用流化床包衣工艺能够保证药物的质量，该工艺具有较强的可行性。
关键词：流化床包衣技术;固体分散体;羟丙甲纤维素;微丸;溶出度;伊曲康唑
在工业药剂学研究的过程中，采取有效的措施不断的增加难溶性药物的溶解度，或者是采取一些方法提高其自身的溶出速率是十分关键的一个内容，在微丸制取的过程中有多种方法，在众多方法当中，应用最为广泛的方法就是溶剂法，这种方法主要就是将药物和载体溶解在对应的容积当中，对其进行加热或者是冷冻干燥，使得熔剂能够在短时间之内蒸发干净，药物就会呈现出晶体的状态，之后再按照常规的制药工艺对其进行处理的一种方式。流化床在应用的过程中能够充分的发挥出其干燥、制粒和包衣的功能，在制药行业，该设备得到了十分广泛的应用，提高了制药的质量和效率。
一、材料与仪器
伊曲康唑，药用微丸丸芯(蔗糖型，0.60～0.71μm，20090723，，羟丙甲纤维素，聚乙烯吡咯烷酮K30，泊洛沙姆18，聚乙二醇，二氯甲烷，无水乙醇。流化床，智能溶出仪(ZRS-6G型，天津天大天发科技有限公司)，紫外分光光度仪(UV-1750，日本岛津公司)，气相色谱仪(Agilent6820，美国安捷伦公司)，分析天平(BT125D，瑞士sartorius公司)，超声波仪(KS-2500，中国宁波科生仪器有限公司)。扫描电子显微镜(JSM，S-4800，日本日立公司)，喷金仪(E-1010，日本日立公司)，X射线粉末衍射仪(D-8ADVANCE，德国BRUKER公司)。
二、方法
2.1 伊曲康唑固体分散速释微丸的制备
2.1.1 含药包衣液的配备
精确称取伊曲康唑原料药品25g，将其溶解在250ml的二氯甲烷当中，按照处方的要求称取适量的亲水性固体分散辅料，将其溶解在250ml的乙醇当中，将以上两种溶液充分的混合在一起，摇匀，就得到了亲水载体的固体分散溶液，我们在制备的过程中也将其当做是上药包衣溶液。
2.1.2 上药包衣
精确称取药用微丸丸芯50g，将其放置在流化床底喷包衣锅的内部，按照工艺流程的要求对其进行操作和控制，就得到了亲水载体载药丸药。
2.1.3 隔离层包衣
亲水载体药丸的丸芯表面存在卡着一定的黏性，所以药丸之间比较容易产生粘结的状况，在经过研究之后发现外包PEG20000隔离层可以很好的对粘连的现象予以有效的控制。精密称取适量的PEG20000，将其用二氯甲烷进行溶解处理，之后再加入体积相同的无水乙醇进行搅拌和混合，最终制出浓度为12%的包衣溶液，精确称取适量的伊曲康唑制药的微丸，将其放在流化床当中，按照要求的参数对其开展隔离层包衣，包衣增重了3%之后就完成了伊曲康唑固体分散体速释微丸的制备工作。
2.2 溶出度
取待测样品，照《中国药典》2005年版二部附录ⅩC第二法(桨法)，以盐酸溶液(9→1000)1000mL为溶出介质，经脱气处理，转速为75r・min-1，37℃，分别于15、30、45、60、75和90min取样10mL，并即时补充等温介质10mL，样品经0.45μm微孔滤膜滤过，精取续滤液5mL，置25mL量瓶中，用体积分数5%甲醇盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取伊曲康唑对照品25mg，精密称定，置250mL量瓶中，加甲醇50mL，40℃水浴加热使之溶解，放冷，用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，精取5mL于25mL量瓶中，用盐酸溶液(9→1000)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法，以体积分数5%甲醇盐酸溶液(9→1000)为空白对照，在254nm的.波长处分别测定吸光度，计算不同时间的药物溶出量，绘制溶出曲线。
2.3 结构表征
2.3.1 扫描电镜取微丸适量，用刀片随机切割，选取相对比较完好的半丸与整丸固定于样品板上，喷金仪在待测样品表面真空镀膜，然后将其固定在样品槽内，工作电压15.0kV，进行测定。2.3.2粉末衍射取载药丸芯适量，多次少量放入玛瑙研钵中充分研磨，放入样品槽内，压实使其平整;其他物理混合的待测样品，按处方比例将称量好的主药与辅料进行充分研磨混合，同样压实放入样品槽内，进行测定。测定条件为铜靶-WL1∶1.5406，步长0.02°，衍射角范围30°～50°，管压40kV，管流40mA。
三、结果与讨论
3.1 流化床底喷包衣工艺的上药率
为考察伊曲康唑固体分散溶液经流化床底喷包衣工艺的上药率，选择聚维酮、HPMC、PEG以及泊洛沙姆等4种常见的亲水性固体分散体载体材料，其用量固定为主药伊曲康唑的1.5倍。由于主药伊曲康唑易溶于二氯甲烷，但在水和乙醇中几乎不溶，而上述载体材料在水和乙醇中溶解，但在二氯甲烷中不溶。因此，选择二氯甲烷和无水乙醇分别溶解主药和载体材料，然后等比例混合制成固体分散溶液，作为载药微丸的上药包衣溶液。按“2.1”项下方法制备伊曲康唑载药微丸，计算上药率，研究发现，所有处方的上药率均在90%以上，说明采用流化床底喷包衣技术能够将固体分散体的溶剂去除过程与速释微丸上药包衣过程相统一，一次成型。
3.2 载体材料对伊曲康唑载药微丸溶出速率的影响
为考察伊曲康唑载药微丸是否具有预期的固体分散体速释效果，将表2制备的4种伊曲康唑载药微丸，按照“2.2”项下的方法，分别测定其不同取样时间的药物累积溶出率，绘制溶出曲线，研究人员发现，不同亲水性载体材料对伊曲康唑载药微丸的溶出度影响显著，HPMCE5的速释效果最显著，15min的药物溶出量即可达到80%以上，而其他3种材料(PEG6000、PVPK30和Poloxmer188)则没有显现出理想的速释效果，其中Poloxmer188最差，PVPK30次之，PEG6000稍好，它们在90min后的药物溶出率分别为22%、38%和49%，均未超过50%。该结果表明，采用流化床底喷包衣技术能够制备出具有固体分散体速释效果的伊曲康唑载药微丸，而且其溶出速率随所用亲水性载体材料的种类不同而异，HPMCE5是伊曲康唑最理想的固体分散体载体材料。
四、结束语
在本研究当中采用了流化床包衣的技术对伊曲康唑速释微丸进行了制备处理，同时对这种方法也进行了全面的评价，这种方法的可行性较强，制备出的药品外表面比较光滑美观，同时也完全满足分散体结构的全部特征要求，所以从某种角度上来说，这种方法也值得在今后此类药品的生产过程中加以推广。
参考文献：
[1]刘耀，刘松青.挤出-滚圆法制备微丸的研究进展[J].中国药学杂志，2008(6).
[2]刘元江，李高，沈灵佳，刘红.微丸辅料研究进展[J].医药导报，2008(5).
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