医学毕业设计的开题报告

时间：2020-11-09 17:44:52 毕业设计我要投稿

医学毕业设计的开题报告

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医学毕业设计的开题报告

　　医学毕业设计的开题报告一

　　一、选题的目的和意义

　　定量结构活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationships，简称 QSAR)是20世纪60年代发展起来的一门新兴学科，是由结构活性关系（Structure-Activity Relationship，简称 SAR ）发展而来的。QSAR 是通过对已知结构且有生物活性系列化合物(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物)进行化学信息学的计算, 选用适当的数学模型建立活性与化合物结构之间定量关系，解释由于分子结构的变化影响化合物生物活性的改变,推测其可能的作用机理。然后建立有效的QSAR模型，如果有新化合物的出现，且其结构数据已知，可以预测其生物活性，也可以优化结构改变现有化合物的结构以提高其生物活性。这种方法广泛应用于药物、农药、化学毒剂等生物活性分子的合理设计。在经历40多年的发展过程中，定量构效活性关系在国际上已成为一个相当活跃的研究领域。

　　长期以来，肿瘤一直严重威胁着人类的健康与生命。全世界的科学家在过去的几十年中付出了巨大努力，从多个角度来研究肿瘤的致病机制，采用各种手段来进行预防、诊断与治疗，但肿瘤的发病率与致死率仍然居高不下。WHO文件显示：过去数十年中，全世界每年有近700万人死于恶性肿瘤，估计2020年将升至1000万。对肿瘤的治疗主要包括外科切除、放射治疗和用抗肿瘤药物进行的化学治疗。抗肿瘤药物有“细胞毒”和促进分化等作用，可以杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化等，从而可以治疗或治愈肿瘤，而且由于其相对低廉的费用，被大多数肿瘤患者所接受。

　　尽管肿瘤的化学治疗已取得重大进展，新的抗肿瘤药物不断出现，但肿瘤的化学治疗仍存在着许多问题，这主要是因为实体肿瘤占恶性肿瘤的90%但多数实体瘤如肺癌、肝癌、结肠癌及胰腺癌等还缺乏有效的药物；现有的抗肿瘤药物毒副反应太大，缺乏选择性；肿瘤细胞对抗肿瘤药物产生抗药性。

　　QSAR主要侧重于药物早期的研究和发展，为新药物分子的筛选的和设计开拓了新的途径，在受体结构已知的情况下，对抗肿瘤药物进行定量构效活性关系研究，用生成与受体结构互补的配体的方法来发现可以针对特定肿瘤、特定靶点的非细胞毒类药物，使之更具有选择性和针对性。随着新QSAR模型的建立，极大地缩短了新药合成的时间，降低了开发成本，并能在某种程度上预测药物对特定肿瘤人群的有效性。为肿瘤治疗起到了积极地推动作用。

　　二、国内外研究现状

　　肿瘤的化学治疗药物发展很快,每年都有大量抗肿瘤药物研究文献发表，各国对抗肿瘤药物的开发也予以高度重视和大量投资，美国就此专门成立了美国国立癌症研究（National Cancer Institute，简称NCI），成为了世界抗肿瘤的权威机构。

　　国内研发方向主要以含中草药及其活性成分的抗肿瘤药物，可以归纳为以下几个方面：（1）对现有药物进行结构改造以改善其药理学特性，如增加水溶性、降低毒副作用等；（2）以新的作用机理或作用靶点为指导寻找新的活性物质作为先导化合物；（3）发现新的作用靶点。在当前生物学的后基因时代，科学家们要面对数千个潜在的药物靶点，探讨它们与小分了化合物的相互作用；（4）加强定量构效活性构关系研究.

　　近年来随着分子生物学和计算机技术的迅速发展，使得开发新药的技术路线发生了重大变革。国际上越来越多的研究机构在新抗肿瘤药物的开发中使用计算机辅助分子设计,它大大加快了新药设计的速度，节省了创制新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。计算机辅助分子设计主要分两种情况:一种是在受体结构已知的情况下,采用生成与受体结构互补的配体的方法来寻找新药物；另一种是在受体结构未知的情况下,采用对一组具有类似活性的化合物建立定量结构活性关系,在此模型基础上进行结构修饰来预测生成新的化合物。

　　QSAR作为抗肿瘤药物设计研究中的一个重要计算方法和常用手段,在新药的开发和研制过程中占据了重要位置。近半个世纪以来,QSAR研究对有机合成化学、药物化学及药物设计的发展起了巨大的推动作用,已经成为研究物质理化性质与生物活性以寻求分子解释的一个强有力工具。下面就定量活性结构活性关系研究的一些常见方法作简要地介绍如下。

　　1、二维定量结构活性关系方法(2D-QSAR)传统的二维定量结构活性关系方法很多,有Hansch法、基团贡献法和分子连接性指数法等。

　　其中最为著名、应用最为广泛的是Hansch 法。它假设同系列化合某些生物活性的变化是和它们某些可测量的物理化学性质(疏水性、电性质和空间立体性质等)的变化相联系的,并假定这些因子是彼此孤立的,采用多重自由能相关法,借助多重线性回归等统计方法就可以得到定量结构活性关系模型。

　　基团贡献法是Free-Wilson 在对有机物亚结构信息和生物毒性的相关研究基础上建立的一种方法。这种模式认为有机物与受体间的毒性效应是该有机物特定位置上不同取代基团毒性贡献的加和。Free-Wilson 法仅适用于具有相同母体结构的有机物,常被用来对有机物进行毒性初评。

　　分子连接性指数法(Molecular connective index ,MCI) 是由Kier 和Hall 提出的。它是根据分子中各个骨架原子排列或相连接的方式来描述分子的结构性质。MCI 是一种拓扑学参数,有零阶项(0Xv )、易阶项(1Xv )、二阶项(2Xv ) 等等，可以根据分子的结构式和原子的点价(δ) 计算得到,与有机物的毒性数据有较好的相关性。MCI 能较强地反映分子的立体结构,但反映子电子结构的能力较弱,因此缺乏明确的物理意义,但由于其具有方便、简单且不依赖于实验等优点,近年来得到广泛应用和发展。

　　2、三维定量结构活性关系方法(3D-QSAR)随着结构活性关系理论和统计方法的进一步发展,20 世纪80 年代,三维结构信息被陆续引入到定量结构活性关系研究中, 即3D-QSAR。与2D-QSAR 比较,3D-QSAR 方法在物理化学上的意义更为明确,能间接反映药物分子和靶点之间的非键相互作用特征。因此,近十多年来3D - QSAR 方法得到了迅速的发展和广泛的应用，研究方法也很多 ,比如分子形状分(molecular shape analysis ,MSA) ，距离几何方法( distance geometry , DG ,比较分子力场分析(comparative molecular field analysis ,CoMFA) ,比较分子相似因子分析( comparative molecular similarityindices analysi CoMSIA) 以及虚拟受体( phesudo receptor) 等方法。其中应用最为广泛的CoMFA 方法。

　　3、随着技术的发展和生产技术的进步，又出现了一些先进的方法来构建QSAR模型，都具有很好的预测能力。其中又以启发发（heuristic method,简称HM），支持向量机（Support Vector Machine，简称SVM），基因表达式编程（Gene Expression Programming,简称GEP）比较常见。支持向量机（Support Vector Machine）是Vapnik等人根据统计学理论提出的一种新的通用学习方法，它是建立在统计学理论的VC维理论和结构风险最小原理基础上的，能较好地解决小样本、非线性、高维数等实际问题，已成功地应用于分类、函数逼近和时间序列预测等方面;基因表达式编程（GEP）是基于生物学遗传思想，保持了生物学的特性，具有良好的结果重现性，同时也能够进行“遗传变异”控制，最终能获得可靠的实验效果。

　　三、主要研究内容

　　1、查阅中外文文献选取数据来源。

　　2、理化参数与结构参数的计算。

　　3、具体的结构参数的分析。

　　4、SVM与GEP的方法研究。

　　5、定量结构关系式的建立。

　　6、定量结构关系式的验证。

　　7、得出结论和总结。

　　四、论文工作计划

　　3月中旬—4月初：选题。

　　4月初—4月底：查阅资料，熟悉实验原理及方法，准备开题报告。

　　5月10日：开题。

　　5月初日—5月底日：进行毕业设计实验，记录数据，撰写论文。

　　6月初日—6月中旬日：进行毕业论文答辩。

　　五、参考文献

　　任华益. 中华综合临床医学杂志(山东) , 2005, 7(2): 28 -33.

　　徐娟，王林编译. 计算机辅助药物设计中的QSAR和QSMR研究. 国外医学·药学分册, 2003, 30(3): 135-138.

　　郭宗儒. 药物化学总论. 北京:中国医药科技出版社, 1994. 108.

　　Bakulh H Rao, Shyam R, Asolekar. QSAR models to predict effect of ionic strength on sorption of chlorinated benzenes and phenols at sediment-water interface. Water Research, 200l, 35(14): 3391-3401.

　　冯长君, 堵锡华, 唐自强. 取代芳烃对发光菌、大型蚤、呆鲦鱼急性毒性的QSAR研究. 应用化学, 2002, 19(11): 1037 -1042.

　　秦正龙, 冯长君. 取代苯酚的定量结构-活性P性质相关性研究. 有机化学, 2003, 23(7): 654-658.

　　堵锡华. 取代芳香族化合物生物活性的拓扑学 . 南昌大学学报(理学版), 2005, 29(2): 155-160.

　　Aleksandar Sablji C. QSAR models for estimating properties of persistent organic pollutants required in evaluation of their environmental fate and risk. Chemosphere, 2001, 43(3): 363 -375.

　　徐筱杰, 侯廷军，乔学斌，章威. 计算机辅助药物分子设计. 北京: 化学工业出版社, 2004.

　　Vapnik VN.The Nature of Statistical Learning Theory.

　　NY: Springer-Verlag,1995.

　　阎辉，张学工，李衍达. 应用SVM方法进行沉淀微相识别.物探化探计算技术, 2000, (2): 158 -164.

　　张学工. 关于统计学习理论与支持向量机. 自动化学报, 2000, (1): 32 -42.

　　Vapnik V, Golowich S, Smola A. Supportvector method for function approximation, regression estimation, and signal processing. In: Mozer M, Jordan M, Petsche Teds. Neural Information Processing System, MIT Press, 1997-09.

　　马云潜，张学工. 支持向量机函数拟合在分形插值中的应用.清华大学学报(自然科学版) , 2000, (3): 76- 78.

　　Muller K-R, Smola A J, Ratsch G . Predicting time series with support vector machines. In:Proc of ICANN 97, Springer Lecture Notes In Computer Science, 1997: 999-1005.

　　医学毕业设计的开题报告二

　　一、课题意义及国内外研究现状

　　1、选题意义

　　慢性肺源性心脏病，简称慢性肺心病，是由肺组织、肺血管或胸廓的慢性病

　　变引起的肺组织结构和（或）功能异常，产生肺血管阻力增加，肺动脉压力升高，使右心室扩张和（或）肥厚，伴或不伴有右心衰竭的一类心脏病，并排除先天性心脏病和左心病变引起者。肺心病在我国是常见病，多发病。二十世纪七十年代的普查结果表明，>14岁人群慢性肺心病的患病率为4.8‰[1].据流行病学调查，在我国肺心病的发病率较高，人群中的平均患病率为0.48%,尤以东北和华北地区较多，在各种器质性心脏病中，肺心病所占的百分比分别为18%~37%和12%~34%.肺心病患者多数预后较差，病死率在10%-15%左右，原发病及呼吸衰竭是其主要死因[2],总体说明患病率仍然居高，仍是危害人生命健康的主要原因之一。

　　随着社会医疗保险制度的建立健全，慢性肺源性心脏病在基层医院的就诊率

　　增加，使得基层医务工作者对此病的.研究越来越多。对于慢性肺心病的治疗原则是积极控制感染；畅通呼吸道；改善呼吸功能；纠正缺氧和二氧化碳潴留、控制呼吸和心力衰竭；控制心力衰竭；积极处理并发症。但在以往的控制心力衰竭方面主要是增强心肌收缩力，减轻心脏负荷，扩张血管。在增强心肌收缩力方面，洋地黄类药物应用起来有一些弊端，尤其在慢性肺心病患者，常常合并电解质紊乱，因洋地黄安全范围较小，此种情况下极易导致洋地黄药物中毒，限制了洋地黄药物的应用；减轻心脏负荷方面，频繁的利尿易导致痰液粘稠，带来感染不易控制、窒息等麻烦；扩张血管药物会导致血压不稳定，不利于心力衰竭的纠正。如何做到既保证畅通呼吸道，纠正缺氧，又能够及早控制心力衰竭避免病情进一步加重，哪些指标能够尽早提示我们病情的转归，指导我们的治疗，避免过度医疗，成为慢性肺心病临床治疗重要课题。

　　丹参川芎注射液在呼吸系统疾病中应用广泛，本研究以呼吸内科确诊为慢性肺心病的患者为研究对象，在常规治疗的基础上加丹参川芎嗪注射液治疗，观察检测患者治疗前后，D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白三项指标的变化，评估丹参川芎注射液对慢性肺源性心脏病的治疗效果，这对慢性肺源性心脏病合理治疗，改善患者生活质量，减少患者住院天数，降低医疗资源过度消耗有重要意义。

　　2、国内外研究现状：

　　丹参川芎嗪注射液采取祖国传统中医理论为基础研制而成，在国外研究相对较少。该药物价格便宜，应用广泛。在国内已有报道，在常规治疗基础上加丹参川芎嗪注射液有明显改善慢性肺心病患者的血液粘稠度，动脉血二氧化碳分压，动脉血氧分压，血红蛋白，红细胞压积及肺血流图的作用。丹参及川芎嗪均有抑制血小板凝聚，扩张冠状动脉，改善微循环，抗心肌缺血和心肌梗死的作用。丹参还能够调节心律，提高机体耐缺氧能力，有抗凝血，促进纤溶，抑制血栓形成的作用；能够降低血脂，抑制冠脉粥样硬化形成；能够抑制或减轻肝细胞变性、坏死及炎症反应，促进肝细胞再生，并有抗纤维化作用。川芎嗪有明显的镇静作用，而对延脑呼吸中枢、血管运动中枢及脊髓反射中枢具有兴奋作用，并对已聚集的血小板有解聚作用，有降低血液粘度，加速红细胞流速的作用。

　　亦有研究报道，D-二聚体是交联纤维蛋白特异性降解产物，血液中的D-二聚体是特异性反映体内高凝状态和继发纤溶亢进的标志之一，其水平的增高不仅可反映继发性纤溶亢进的存在，而且也间接地反映凝血酶活性的增强，对慢性肺心病高凝状态的诊断、疗效观察具有应用价值[3].血浆N端脑钠肽在慢性肺心病失代偿期显着升高，对肺心病的病情判断有一定意义，是检测急性充血性心力衰竭一种方便、及时、准确、有效的方法[4].肺心病患者急性发作期肌钙蛋白明显升高是病情危重的可靠信号，及时采取积极有效的救治措施，对于减少患者的病死率有重要意义[5].本研究预采用D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白三项指标，综合评估丹参川芎嗪注射液对慢性肺源性心脏病的临床疗效，用以指导临床用药。

　　参考文献：

　　[1]叶任高，陆再英。肺动脉高压与肺源性心脏病。内科学，第6版，第二篇，第九章。

　　[2]蒲芋伶。浅谈慢性肺源性心脏病的护理和健康教育。求医问药，1672-2523（2012）10-0191-01.

　　[3]童亚玲，李乾兵，徐建林。慢性肺心病急性加重期患者动脉血气、血浆BNP与D-二聚体、及血流变学相关研究。皖南医学院学报[J],2013,32（4）：1002-0217（2013）04-0278-03.

　　[4]仇爱民，陶章，张梅林等。脑钠肽对评估慢性阻塞性肺病和慢性肺源性心脏病严重程度的意义[J].临床肺科杂志。2012.17（4）：：631-632.

　　[5]李佳，唐颖，刘金丽等。慢性肺源性心脏病急性发作期治疗前后血清肌钙蛋白的变化分析。实用心脑肺血管病杂志。1008-5971（2010）06-0763-02.

　　二、课题研究目标、研究内容和拟解决的关键性问题

　　1、课题研究目标：

　　（1）明确丹参川芎嗪注射液对慢性肺源性心脏病患者D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白的影响。

　　（2）合理应用丹参川芎嗪注射液对能否改善慢性肺源性心脏病患者、生存质量、预后以及优化医疗资源配置的意义。

　　2、研究内容：

　　（1）观察患者治疗前后病情改善情况：观察HR,Rr,pH,CO2,PaCO2（mmHg），PaO2（mmHg），[HCO3-]（mmol/L），SaO2（%）指标。

　　（2）检测患者治疗前后血浆D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白的生化指标。

　　3、拟解决的关键性问题：

　　（1）研究对象在治疗上的依从性，是保证该项研究完整进行的基本条件。（2）患者血浆D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白生化指标的检测，目前在我院呼吸科都能对上述指标进行检测，减少标本送检中间环节，是保证标本信息准确可靠的关键。

　　三、拟采取的研究方法、技术路线、实验方案及其可行性分析

　　1、研究方法：

　　①入组标准：慢性肺心病采用叶任高、陆再英主编第6版内科学“肺动脉高压与肺源性心脏病”诊断标准。

　　②研究对象收集2011年1月1日-2013年12月31日在我院住院的40~90岁所有慢性肺心病患者，按性别、年龄、病情搭配的原则，将研究对象分为：研究组（常规治疗+丹参川芎注射液10ml静脉滴注），对照组（常规治疗+丹参川芎注射液5ml静脉滴注）。均为1次/日，10-14天为一个疗程。研究组与对照组其他治疗相同。

　　③实验过程入院24小时内、出院前一天分别做血浆D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白的检测，指标检测器械为：由南京普朗医疗设备有限公司生产FIA8000免疫定量分析仪，标本采集、操作过程均由研究者本人亲自承担。所有研究对象按计划完成血生化检查。血常规、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能、二氧化碳、微生物等血生化指标检测均在我院检验科完成。

　　④数据分析对研究组、对照组各指标进行统计分析。

　　2、技术路线：

　　（1）收集病人。

　　（2）记录数据、整理资料。

　　（3）统计分析采用SPSS17.0统计软件进行分析。

　　（4）得出结论，撰写论文

　　3、试验方案：入院24小时内、出院前一天分别做血浆D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白的检测，指标检测器械为：由南京普朗医疗设备有限公司生产FIA8000免疫定量分析仪，标本采集、操作过程均由研究者本人亲自承担。所有研究对象按计划完成血生化检查。血常规、肝功能、肾功能、电解质、凝血功能、二氧化碳、微生物等血生化指标检测均在我院检验科完成。

　　4、可行性分析：

　　（1）冬季慢性肺心病患者数量多，病例资料容易收集，而且丹参川芎嗪注射液在临床上应用广泛。

　　（2）我们医院呼吸科能够科内独立完成血浆D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白的检测，可以轻松获得实验结果，余相关指标医院检验科也可获得。因此在选题上可行性较强。课题的研究得到科室的大力支持，相信可以圆满地完成课题。

　　四、课题的创新性

　　丹参川芎嗪注射液在呼吸科应用广泛，该药物对改善患者微循环已有较多研究。但在以往研究中，较少检测生化指标，或检测指标项目较少而不能全面准确的评估患者病情以及药物疗效，不能及时用来指导临床用药。因此本研究采用丹参川芎嗪注射液对慢性肺源性心脏病患者血浆D-二聚体、N端脑钠肽及肌钙蛋白的影响，以期客观评估临床疗效，及时的指导慢性肺源性心脏病的临床治疗，改善患者生活质量，减少住院天数，减少医疗资源不必要的浪费。

　　五、计划进度、预期进展和预期成果

　　1、计划进度：

　　（1）2013年10月1日-2013年12月31日收集病例。

　　（2）2014、2整理及分析数据。

　　（3）2014、2-2014、3撰写论文、定稿。

　　2、预期进展：各项计划规定时间内完成。

　　3、预期成果：发表2篇文章。

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