支气管哮喘的诊治现状
【摘要】支气管哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，近年发病率和病死率在世界范围内有增高的趋势，已成为一个严重的公共卫生问题。因此，及时诊断、合理防治、控制哮喘至关重要。现就支气管哮喘的诊断与治疗进展进行综述。【关键词】哮喘 诊断 治疗
【Abstract】 The bronchial asthma is a chronic airway inflammatory disease. Its morbidity and mortaliy throughout the world have increased considerably over the past 20 years.Asthma is already a serious public health problem.It is a critically important to control asthma through the diagnosis, the prevention and the treatment of asthma. This article reviews diagnostic and therapeutic progress of bronchial asthma.
【Key words】 Asthma Diagnosis Treatment
支气管哮喘（简称哮喘）是由多种细胞包括气道的炎性细胞和结构细胞（如嗜酸粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分（cellular elements）参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗后缓解[1]。近年来，哮喘病的诊断和治疗取得了明显的进展，而哮喘病的发病率和病死率反而有增无减，特别是儿童的患病率有逐年增高的趋势[2]，是一个值得严重关注的问题。对哮喘病及时的诊断和规范合理的治疗可能是至关重要的。
一、哮喘的诊断
哮喘的典型病例，根据病史、症状和体征，可作出临床诊断。有的病人常以发作性咳嗽作为唯一的症状，临床上常易误诊为支气管炎；有的青少年病人则以运动时出现胸闷、气紧为唯一的临床表现；对这些不典型病例，应作特殊的辅助检查，结合治疗后的反应予以确诊。
1.支气管舒张试验：支气管舒张试验系使用一定剂量的支气管舒张药物使狭窄的支气管扩张，而用肺功能指标测定其扩张的程度。临床上常用此试验判断气道阻塞的可逆程度，作为支气管哮喘的辅助诊断方法，或用来评价支气管舒张药物的疗效。若FEV1改善率≥12％，且FEV1增加的绝对值≥200ml者为试验阳性。FEV1增加12％－25％为轻度可逆，25％－50％为中度可逆，增加50%以上为显著可逆。支气管舒张试验阳性表明气道阻塞具有可逆性，或表示支气管反应性增高，有助于支气管哮喘的诊断[3]。但是晚期重症哮喘患者，气道阻塞可逆性较小，支气管舒张试验可为阴性。因此，本试验阴性不能否定哮喘的诊断。此外，约10％的COPD患者支气管舒张试验可为阳性。
2.呼气峰流速（PEF）波动率测定：亦是一种判断气道阻塞可逆程度的试验方法，采用微型峰流速仪监测。于清晨起床及下午（黄昏）各测定PEF,若两数值之差与其之和的均值相比≥20％有助于哮喘的诊断［1］，对哮喘的生物规律研究尤为重要，亦有助于疗效判断。但在非发作期哮喘患者可出现阴性的结果。
3.支气管激发试验：采用特异性或非特异性刺激，观察气道的反应程度，以判明气道反应性高低的方法。特异性刺激主要指吸入性和职业性变应原的刺激；非特异性刺激主要有药物、运动试验、冷空气、高渗盐水等刺激。目前常用的是药物试验。
药物试验常用组胺和乙酰甲胆碱，组胺为具有生物活性的介质，吸入后直接刺激支气管平滑肌收缩，同时也刺激迷走神经末稍，反射性地引起支气管平滑肌收缩。乙酰甲胆碱为胆碱能药物，吸入后直接与平滑肌细胞上乙酰胆碱受体结合而使平滑肌收缩。吸入组胺累积剂量≤7.8umol或乙酰甲胆碱浓度≤8mg／ml肺通气功能（FEV1）下降＞20％者为气道高反应性。
有学者对冷空气、甘露醇、组胺三种支气管激发试验进行研究，结果显示甘露醇支气管激发试验的敏感性明显高于冷空气支气管激发试验，并且甘露醇激发试验与组胺激发试验的敏感性类似[3]。应用组胺进行支气管激发试验，可以诱发支气管平滑肌强烈收缩，导致哮喘发作，存在一定风险。甘露醇对支气管平滑肌刺激性较组胺小，引起哮喘发作的可能性亦较小。应用甘露醇进行支气管激发试验可能是一种灵敏、安全性更高的试验方法。
支气管激发试验主要用于协助支气管哮喘的诊断，对于症状、体征不典型患者，或有可疑哮喘病史，或处于缓解期者，肺功能检查亦正常，此时作支气管激发试验者为阳性，则有助于哮喘的诊断。以咳嗽为主要表现的哮喘患者（咳嗽型哮喘）支气管激发试验者为阳性，常可确立哮喘的诊断。哮喘患者气道高反应性重者应积极治疗，轻者可减少用药，近年来已将消除气道高反应性作为哮喘治疗的目标。
4.鼻激发试验：鼻激发试验广泛应用于过敏性鼻炎的研究和诊断，即将变应原由鼻内吸入或鼻内滴入以激发过敏性鼻炎的症状，以协助过敏性鼻炎的诊断。有学者应用阿斯匹林对阿斯匹林哮喘（aspirin-induced asthma,AIA）患者进行鼻激发试验，研究其诊断的敏感性和安全性，结果表明，阿斯匹林鼻激发试验是一种快速、安全的诊断技术，对阿斯匹林哮喘来说，具有诊断敏感性高、特异性高的特点，对阿斯匹林不耐受的诊断，亦是一种比口服激发试验或支气管激发试验更安全的试验方法[4]。部分支气管哮喘病人于服用阿司匹林或其它解热镇痛药及非甾体类抗炎药（nonsteroid anti -inflammatory drugs, NSAIDs）数分钟或数小时后可诱发剧烈的哮喘，这种对以阿司匹林为代表的解热镇痛药的不耐受现象（Intolerance）称为阿司匹林哮喘（aspirin-induced asthma）。约有半数患者伴有鼻息肉和鼻窦炎，当阿司匹林哮喘伴有这些鼻部症状和体征时，称为阿司匹林哮喘综合症（aspirin—induced asthma syndrome）,过去称之为阿司匹林三联症（aspirin triad）。在有鼻息肉和／或鼻窦炎的哮喘患者中，阿司匹林哮喘的发病率可高达30％－40％[4]。因此，对这类病人，采取灵敏、特异、安全可靠的诊断方法，尽早明确诊断，对阿司匹林哮喘的预防和治疗具有重要的价值。
5．过敏原检测：支气管哮喘通常由过敏原引起，明确哮喘患者的过敏原，对病人的预防及治疗具有极其重要的意义。
(1）皮肤试验：包括贴斑试验、抓伤试验、点刺试验、皮内试验等。皮肤点刺试验（skin prick test）日益推广，点刺器械数经改进[5]，具有价格低廉、操作简便、操作误差小、安全、病人痛苦小及全身反应少等优点，在国内外得倒广泛应用。特别是更适用于儿童[6]，有些地区已取代了皮内试验。
(2） 过筛试验：过筛试验就是明确患者是否属变态反应性疾病，亦即明确病人是否过敏的一种体外诊断方法。对病史不典型，皮试阴性者，过筛试验尤为重要，对进一步明确过敏原具有重要的价值[7,8]。
（3）特异性IgE(Specific IgE, SIgE)检测：绝大多数哮喘患者血清中存在着具有变应原特异性IgE（SIgE）,如对尘螨过敏者则有针对尘螨变应原的IgE，对花粉过敏者则有针对该花粉的IgE ，该抗体只能与该变应原特异性结合，只有当两种（或几种）变应原的抗原决定簇相同或相似时，才能有交叉反应。SIgE的测定在哮喘病的诊断中占有重要的地位，具有诊断敏感、特异、安全、影响因素小等优点[9]，目前在国内外得到了广泛的应用。
二、哮喘的治疗
支气管哮喘根据临床表现可分为急性发作期(exacer-bation)慢性持续期(persistent)和缓解期。慢性持续期是指在相当长的时间内,每周均不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、气急、胸闷、咳嗽等);缓解期系指经过治疗或未经治疗症状、体征消失,肺功能恢复到急性发作前水平,并维持4周以上[1]。临床上大约有5%～10%的哮喘患者,经常规治疗(包括最大推荐计量的吸入型糖皮质激素治疗)后症状仍难以控制,这些患者被称之为难治性哮喘(refractory asthma，RA)[10]。支气管哮喘是一种慢性气道变应性炎症性疾病，对非发作期哮喘患者进行长期每日应用抗炎药物控制哮喘,可减少哮喘发作及病情进展,部分病人可达到完全控制。难治性哮喘是临床医师面临的难题,也是造成哮喘病情迁延,甚至致死的常见原因。
气道炎症是所有类型哮喘的共同病理特征,是临床症状和气道高反应性的基础,存在于哮喘的所有阶段[1]。采取以抑制气道炎症为主的适当治疗,通常可以使病情得到控制。吸入激素是最有效的控制药物,长期每日应用控制药物,通过抗炎作用达到哮喘的临床控制。如低－中剂量吸入激素不能有效控制哮喘,首选方案为在此基础上加用另一钟缓解药物[11]。缓解药物应按需使用,可快速缓解支气管平滑肌痉挛和临床症状[12]。当中等剂量吸入激素不能控制哮喘时,联合吸入长效β2受体激动剂应作为首选[11,13]。
2006年版GINA突出了白三烯受体调节剂作为哮喘控制药物的治疗地位,尤其是成人哮喘,可以作为轻度哮喘单独使用的控制药物之一。色甘酸钠类药物不再作为成人单独吸入低剂量激素的替代药物。
但有研究表明,对轻度持续哮喘患者,低剂量吸入激素控制哮喘疗效优于口服白三烯调节剂,并且吸入激素联合吸入长效β2受体激动剂控制哮喘疗效又优于单独吸入激素[13]。也有研究表明,规律的应用白三烯调节剂,可以减少激素和β2受体激动剂的用量,减少副作用的发生[14]。Aaron Deykin 等报道,长效β2受体激动剂和白三烯受体拮抗剂都具有抗气道炎症的作用,两者联合应用控制哮喘可能是有效的,但对于中度哮喘来说吸入激素联合吸入长效β2受体激动剂仍是首选的,不可替代的治疗方法[15]。
近年研究表明,茶碱在血浆低浓度时(＜10mg／L)即具有明显的抗炎和免疫调节作用,可以每天一次给药,不需要进行血浆浓度检测。有学者对哮喘控制不良的患者进行低剂量茶碱和白三烯受体拮抗剂的应用研究,结果表明,低剂量茶碱和白三烯受体抗拮剂有相似的疗效[16]。对于一些特殊的人群,低剂量茶碱的应用是一种低廉的控制哮喘的治疗方法,钟南山院士近来建议对其疗效、安全性和药物经济学等进行研究[11],如果研究达到令人满意的结果,值得推广应用。
难治性哮喘通常由胃食管返流(gastroesophageal reflux disease,GERD)、鼻窦炎及激素依赖等原因引起。针对这些原因进行治疗往往能达到一定的疗效[10] 。对于伴有GERD的哮喘患者，应用质子泵抑制剂或促胃肠动力药进行治疗可能是有效的，但长期应用这些药物治疗，疗效可能是有限的[17]。对于诊断明确的伴有鼻窦炎哮喘患者给予抗感染药物治疗、外科清创处理及激光技术的应用往往能取得一定的疗效[18]。应用白三烯受体拮抗剂治疗难治性哮喘可能是一种有效的选择，对于低剂量吸入激素的哮喘患者，如果哮喘难以控制，加用白三烯受体拮抗剂可能比增加吸入激素剂量更有效[19]。运动可以诱发支气管收缩，通常导致难治性哮喘的发生，应用白三烯受体拮抗剂可以有效地预防运动性哮喘的发作，这同时也表明运动激发试验可能有白三烯的释放[20]，因此，运动激发试验时，患者出现哮喘发作，应用白三烯受体拮抗剂进行治疗可能是相当有效的。部分难治性哮喘患者，特别是一些激素依赖型哮喘患者，需要环胞菌素、氨甲喋呤等细胞毒性药物治疗，但细胞毒性药物具有明显的毒副作用，特别是可以导致肾脏的不可逆损害[10,21]，因此，细胞毒性药物在难治性哮喘的应用应权衡利弊，合理慎用，其有效性亦有待进一步研究证实。气道平滑肌在难治性哮喘发展中有重要作用，但在气道的生理功能当中并无特别重要意义，故减少气道平滑肌的数量和减低其收缩性可能会改善哮喘控制。支气管热成形术通过射频消融可减少气道平滑肌的数量，改善气道高反应性、PEF和FEV1，患者的无症状天数百分比、症状的严重性和哮喘控制的生活质量问卷调查均有改善[22]。 综上所述，依据病史、症状和体征，对典型哮喘病例可作出临床诊断。对不典型哮喘病例，应进行支气管舒张试验、呼气峰流速（PEF）波动率测定、支气管激发试验和鼻激发试验等检测，以协助诊断。在作出哮喘病诊断之后，还应进行过敏原检测，明确过敏原因，对哮喘病的预防和治疗具有重要的价值。支气管哮喘是一种慢性气道变应性炎症性疾病，吸入激素是最有效的控制药物，联合吸入长效β2受体激动剂、口服白三烯调节剂或口服低剂量茶碱可能是中重度哮喘的有效治疗手段。对难治性哮喘来说，应积极寻找原因，针对病因进行治疗，选择药物治疗时，在哮喘得到有效控制的情况下，尽可能减少或避免药物毒副作用的发生。
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