AD和MCI病人前额叶注意功能区fMRI检测
作者：李传明 王健 桂莉 王新 郑健
【摘要】 目的应用功能磁共振成像(fMRI)观察阿尔茨海默病（AD）、轻度认知功能损害（MCI）病人在汉语Stroop任务操作中的脑皮质功能区活动情况。方法 选择AD病人11例，MCI病人10例，和按年龄、性别、文化层次进行匹配的正常对照组10例。fMRI运用刺激?休息?刺激的模式，刺激任务采用汉语Stroop任务。测定分析3组被试反应时间、漏报率、错误率的差别。采用AFNI软件将图像数据进行处理和分析，对3组脑激活图像的激活部位及范围进行比较。结果 AD组完成汉语Stroop色词任务反应时间长于对照组，错误率、漏报率高于对照组（Z=-3.38～-2.82，P<0.01）；MCI组反应时间长于对照组（Z=-2.04，P<0.05），漏报率、错误率与对照组无明显差异（Z=-1.14、-0.89，P>0.05）。MCI组在双侧背外侧前额叶（DLPFC）、双侧后顶叶激活体积明显大于对照组（Z=-2.663～-2.268,P<0.05）；AD组在双侧DLPFC、腹内侧前额叶（VLPFC）激活体积明显小于对照组（Z=-3.029～-2.536,P<0.05），在双侧后顶叶与对照组比较无明显差异（Z=-0.423～-0.387,P>0.05）。结论 AD以前额叶功能损害为主，MCI以前额叶和后顶叶功能代偿为主，提示老年性认知损害不同阶段具有不同的神经病理学特征。
【关键词】 阿尔茨海默病；认知障碍；Stroop任务；磁共振成像
［ABSTRACT］ Objective To investigate the prefrontal lobe activities in patients with Alzheimer disease (AD), mild cognitive impairment (MCI) and normal controls during Chinese Stroop color?word task performance with fMRI. Methods Eleven AD patients, 10 MCI patients and 10 normal control subjects were enrolled. They were matched by age, sex and education background. All the participants underwent fMRI with the mode of stimulus?rest?stimulus when performing Chinese Stroop test. The reaction time, error rate and miss rate were measured and compared. The imaging data were analyzed and compared by AFNI software. Results The time spent for Stroop task in AD was longer, the error and miss rates were higher than those of the normal control (Z=-3.38--2.82,P<0.01). The response time in MCI showed longer than that in the control and the differences were not significant between the two groups in terms of error rate and miss rate (Z=-2.04,P<0.05). Compared with controls, MCI patients showed distinctly increased prefrontal cortex activation, including the right DLPFC (dosolateral prefrontal cortex) and bilateral inferior parietal lobe (Z=-2.663--2.268,P<0.05), while AD patients exhibited decreased fMRI responses in the regions of bilateral DLPFC and VLPFC (ventralateral prefrontal cortex) (Z=-3.029--2.536,P<0.05), no difference was noted in bilateral posterior apical lobes (Z=-0.423--0.387,P>0.05). Conclusion In AD, the function lesion mainly locates in prefrontal; in MCI, mainly with functional compensation of prefrontal and posterior parietal cortex, which suggests that different neuropathological characteristics exist in different phases of dementia in the elderly.
［KEY WORDS］ Alzheimer disease; Cognition disorders; Stroop task; Magnetic resonance imaging
阿尔茨海默病（AD）是一种神经系统退行性疾病, 由大脑细胞特别是海马神经元的退行性丢失和神经纤维缠结所导致。AD是各种痴呆类型中最常见的一种，随着人口老龄化，全世界AD的发病率将不断上升。AD可以出现多种症状, 如记忆缺失，注意力下降，情绪和行为改变及社交能力的受损，注意功能损害是其中重要的一种[1]。轻度认知功能损害（MCI）是介于痴呆和正常老年人之间的一种类型，MCI病人存在记忆损害，却没有其他认知功能损害，不影响病人的正常生活，被认为是AD的早期阶段[2,3]。既往研究发现，AD病人在颞叶内侧和海马存在功能区改变，在执行记忆任务时激活体积减小。关于AD和MCI前额叶功能损害情况，国内外文献均未见报道。本研究拟采用血氧依赖性功能磁共振成像技术（Bold?fMRI），定量研究AD、MCI病人与注意功能相关的前额叶脑功能区激活情况。现报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
收集2007年6月～2008年9月我院神经内科记忆门诊及病房诊治的AD病人11例,其中男6 例，女5例，年龄（61.00±6.51）岁；MCI病人10例，男5例，女5例，年龄（61.30±6.00）岁。同时，以年龄、性别、受教育程度相匹配的于我院体检的健康老人10例作为对照组，其中男5例，女5例，年龄（60.70±4.55）岁。本文AD病人根据美国国立神经病语言障碍卒中研究院、AD及相关疾病协会(NINCDS/ADRDA) 关于AD拟诊标准做出诊断。MCI病人按照美国PETERSON 教授1999年提出的 MCI诊断标准诊断。AD、MCI 病人均经内科、神经科及精神科的系统检查和MRI常规扫描，排除其他各种已知原因所致的痴呆。均无神经系统病史，无心、肝、肾及代谢性疾病，无全身疾病病史。所有受试者裸眼视力或矫正视力正常。所有受试者均为右利手，事先了解本研究的目的和方法，并签署知情同意书。
1.2 磁共振成像方法
采用SIEMENS Magnetom Sonata 1.5 T 超导型全身磁共振成像系统完成图像的数据采集；在开始采集图像数据前，首先对所用设备的系统状态和参数设置进行检测，以保证所获图像的质量符合欧洲共同体标准。采用标准正交头线圈。采集序列如下。结构像扫描：采用快速自旋回波(TSE)序列行轴位全脑无间隙扫描，扫描平面平行于前后联合连线，T1加权像，TR/TE 500/7.7 ms，层厚5.0 mm,FOV为220 mm×220 mm,矩阵为256×256, 扫描层数15；功能像扫描: 采用回波平面成像(EPI)序列进行全脑轴位无间隙扫描，扫描平面平行于前后联合连线，TR/TE为2 000/60 ms，FA为90°，层厚为5.0 mm，FOV为230 mm×230 mm，矩阵为64×64，扫描层数15；三维结构像扫描: 采用快速小角度激发(FLASH) 序列T1加权三维磁化强度预备梯度回波序列（T1WI?3D?MP RAGE）行全脑矢状位间隙扫描, T1加权像, TR/TE为1 900/1.87 ms，FA为15°, 扫描层数128, 层厚1.7 mm，FOV为230 mm×230 mm，矩阵256×256。获得高空间分辨力、高信噪比的大脑三维图像。
1.3 实验刺激方案
刺激任务用E?prime软件设计，采用SA?8800任务软件包呈现，通过位于磁共振操作间的任务控制电脑控制。受试者通过注视额前方固定的反光平面镜观察毛玻璃屏上的刺激图像，刺激源距受试者双眼约0.6 m。实验获取数据时，除了来自显示屏的光线外，被试所处环境中无其他光源，尽量减少实验过程中眼球眨动的影响。实验设计采用经典的Block刺激模式，即休息?刺激?休息交替，共6个时相，休息3个时相，刺激3个时相，每个时相30 s。刺激任务为我们自己设计的汉语Stroop任务。要求受试者命名Stroop色词(例如，把“绿”字印刷成红色)的印刷颜色，用红、绿、蓝3个字做色字刺激。靶刺激(色字) 随机出现，呈现时间1 350 ms，休息时间650 ms，呈现下一个刺激。要求受试者判断靶刺激的颜色，在保证准确的前提下大声回答。在操作间记录其反应时间和正确率。
1.4 数据处理和分析
所有数据均采用AFNI和Freesufer软件进行离线处理和统计分析。首先将数据由DICOM 格式转换为AFNI所能识别的NITI格式, 对所得到的功能图像进行空间预处理，以检出并修正运动伪影，依次进行时间转换、层内及层间图像配准、各向同性空间高斯平滑(半宽全高FWHM = 5 mm)、将绝对MR 信号改变转换为相对的MR信号改变百分比以便被试内及被试间比较分析、空间标准化(采用Talairach?Tournoux 空间坐标系)。采用相关分析法，获取时间?信号强度动态曲线图及功能激活图像。将兴奋区域赋予一定的伪彩色并与解剖结构像相叠加，获得脑功能激活图。选取感兴趣区（ROI），精确计算ROI激活体积。统计分析采用 SPSS 13.0 统计软件，两组被试激活部位的比较采用卡方检验或Fisher精确检验，两组被试反应时间、正确率及不同脑区的激活体积比较采用两独立样本Mann?Whitney U 检验。
2 结 果
2.1 行为实验
在执行汉语Stroop任务时，AD组完成汉语Stroop色词任务反应时间长于对照组，错误率、漏报率高于对照组（Z=-3.38～-2.82，P<0.01）；MCI组反应时间长于对照组（Z=-2.04,P<0.05），漏报率、错误率与对照组比较差异无显著性（Z=-1.14、-0.89,P>0.05）。见表1。表1 各组汉语Stroop任务操作反应时间、错误率和漏报率比较
2.2 各组脑区激活计数比较
汉语Stroop任务主要激活双侧背外侧前额叶（DLPFC）腹内侧前额叶（VLPFC）、后顶叶（顶下小叶）、基底核区及枕叶视觉区。其中，DLPFC、后顶叶、枕叶激活尤为明显,为主要激活区域，扣带回、中央前回及基底核区不同程度激活。激活部位计数显示，MCI组10例均激活双侧DLPFC、VLPFC、后顶叶、中央前回和扣带回，激活双侧基底核区7例；对照组10例均激活双侧DLPFC、VLPFC、后顶叶和中央前回，激活双侧扣带回9例，激活左侧基底核区7例，激活右侧基底核区9例。AD组11例均激活双侧DLPFC、VLPFC、后顶叶和右侧中央前回，激活双侧扣带回6例，激活左侧中央前回9例，激活左侧基底核区6例，激活右侧基底核区2例。MCI组与对照组在Stroop测验中激活部位比较无明显差异（χ2=0.00～0.31，P>0.05）；AD组在右侧基底核区激活计数少于对照组（χ2=8.14，P<0.01）。
2.3 各组前额叶脑区激活体积分区定量分析
MCI组在双侧DLPFC、双侧后顶叶激活体积均明显大于对照组（Z=-2.663～-2.268,P<0.05），在双侧VLPFC与对照组比较无明显差异（Z=-1.663～-1.361,P>0.05）；AD在双侧DLPFC、VLPFC激活体积均明显小于对照组（Z=-3.029～-2.536,P<0.05），在双侧后顶叶与对照组比较无明显差异（Z=-0.423～-0.387,P>0.05）。见表2、3。
3 讨论
3.1 AD病人注意功能损害与Stroop任务
注意功能是指心理努力的集中和聚焦，是一种有选择性、转移性和可分解性的集中。研究显示，与健康老年人相比，AD病人的持续注意、选择注意和分散注意能力下降，其中持续注意及选择注意障碍尤为突出[4]。RICHARD 等[5]报道，极轻的AD病人(MMSE:24～29)即出现选择注意障碍，注意障 表2 MCI组与对照组在Stroop测验中前额叶脑区激活体积比较表3 AD组与对照组在Stroop测验中前额叶脑区激活体积比较
碍通常早于语言和视空间功能障碍，是AD病人继记忆以后第2个受损的功能。同一组AD 病人出现记忆障碍、注意障碍、语言障碍和视空间障碍的百分率分别为96%、66%、44%和26%。
Stroop色词任务是一种研究大脑前半球注意功能的经典方法。在这种任务中，受试者被要求命名一种冲突色词的印刷颜色。由于单词识别是一种比颜色识别更自动和快速的认知过程，受试者必须排除单词的干扰避免犯错，造成注意力的集中和反应时间的延长。Stroop任务考察的是一种前脑的注意和执行过程，尤其是选择性注意。Stroop任务经过半个多世纪的发展演变有很多变异版本和语言版本，目前已经有许多研究采用Stroop任务和修正Stroop任务来研究受试者的注意功能。既往研究显示，AD病人的Stroop干扰量明显大于健康老人对照组，即AD必须通过调动更多的注意资源，通过意志努力来抑制汉字阅读的倾向才能正确命名色字的印刷颜色[6]。因此，Stroop任务是一种研究AD病人前额叶注意功能的良好神经心理学任务。
本研究显示，AD病人汉语Stroop任务的大脑激活部位与健康老人相似，主要激活双侧DLPFC、VLPFC和后顶叶，双侧中央前回、前扣带回和岛叶也有不同程度激活。DLPFC主要包括额上回和额中回，VLPFC主要包括额下回和岛叶。既往发现Stroop实验主要激活人前扣带皮质及额叶脑区，这 些区域主要负责注意及执行功能。本文观察到，除前扣带回和前额叶外，后顶叶同样是一个明显激活的区域。一般认为，前扣带皮质主要与选择性注意,或者说是抑制功能有关，即抑制无关信息，有意识加强注意相关信息。额叶为更高级注意中枢，能够抑制对附加刺激物的反应，保持有目的的、程序化的行为。额中回、额下回主要参与决定的作出，其中眶回可能参与了对事件的预测及对既往的经验评价，以及在信息不足或者需要压制自己既往错误经验时起作用。中央前回和后顶叶的激活可能与单词的输出有关，因为有研究发现这些区域在执行视觉重复单词刺激时可以激活[7]。
本研究显示，AD病人双侧DLPFC、VLPFC激活体积明显小于对照组，双侧后顶叶与对照组相比则无明显差异，提示前额叶注意功能区存在功能障碍，伴有后顶叶功能保留，这可能是AD病人皮质功能特点。既往对AD的功能磁共振研究主要集中在颞叶和海马等记忆功能区。如MACHULDA等[8]报道，AD病人在颞叶内侧和海马存在明显功能障碍，并认为颞叶内侧的激活降低可以作为大脑边缘系统功能障碍的特异性指标。AD病人在执行图形记忆任务及语音记忆任务中也被发现相关功能区存在明显功能障碍[9]。记忆编码和记忆提取存在不同的大脑功能损害机制，在记忆编码时，主要以左侧前额叶背外侧和海马旁回功能损害为主；记忆提取时，以双侧前额叶背外侧、左侧海马旁回和前扣带回功能损害明显[10]。
3.3 MCI病人前额叶fMRI特征
MCI是介于与年龄相关的认知功能减退和痴呆之间的具有疾病特征的一种临床状态,其特点是病人出现与其年龄不相称的记忆力损害,但没有其他认知功能的损害。研究表明，相当比例的MCI 可演化成痴呆,包括AD、血管性痴呆以及混合性痴呆,但以AD 为主。本研究显示，和对照组相比，MCI组激活部位没有明显差异；定量计算每个功能区的激活体积表明，MCI在双侧DLPFC和双侧后顶叶激活体积明显大于对照组。可见，作为AD的早期阶段，MCI不存在功能区部位的改变，但MCI功能区范围存在明显代偿，以双侧DLPFC、后顶叶代偿明显。既往曾经有研究发现MCI的代偿现象，SPELING等[11]对年轻人、正常老年人和AD病人,利用face?name作为实验任务,观察彩色照片然后命名,发现AD病人海马部分较正常老年人激活明显降低,顶叶和扣带回顶部及后部内侧有较大增加。可见, AD早期与认知功能相对应的脑区激活降低，但在其他区域出现增强,即存在补偿回路,通过功能重组,用其他组织的活动增强来代偿,当损害达到一定程度或补偿认知任务的困难程度超出一定界限时,则表现为活动强度下降。
本研究首次应用汉语Stroop色词任务对AD、MCI大脑前额叶注意功能皮质损害情况进行定量比较研究，有利于理解正常人注意的神经基础和AD、MCI不同认知损害阶段病人的大脑注意功能区损害情况，并为AD病人病情的检查和评价提供一种新的潜在的方法。
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