痛觉过敏与学习记忆的关系

痛觉过敏与学习记忆的关系

【关键词】  痛觉过敏；中枢敏感化；动作电位

    突触功能及其结构的改变，构成了突触的可塑性。突触可塑性包括两大方面，一是突触功能的增强，二是突触功能的减低。
    在大脑海马区给予高频条件刺激可诱发突触传递效能增强，并可持续几个小时，即长时程增强（long?term potentiation,LTP）。而在脊髓也发现了这种应用依赖性的突触可塑性［１］ ，此种突触可塑性形成了损伤后痛觉高敏感，即中枢敏感化。
    1  疼痛——外周和中枢敏感化
    在哺乳动物，疼痛是对有害刺激产生的早期警告保护性反应，由初级感觉神经元——伤害感受器介导，通过激活转导分子如短暂受体电位离子通道TRPV1而在伤害感受器外周产生内向电流，如果这个电流超过阈电位水平就可在伤害感受器的轴突产生动作电位，随后逐步传递到脊髓，经脊丘束传到大脑皮层，产生疼痛感觉，这一疼痛的特点是阈值高、时间短。但临床疼痛多伴有周围组织的破坏、炎症及神经损伤，表现为持续性的痛觉过敏，包括自发性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛。两种机制参与了损伤后痛觉过敏——外周敏感化和中枢敏感化。
    1.1  外周敏感化  组织损伤和炎症过程中会释放前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、缓激肽和神经生长因子等炎症介质。这些化学物质作用于伤害感受器末梢的G蛋白耦联受体或酪氨酸激酶受体，激活细胞内的信号转导通路通过发生磷酸化作用而改变受体或离子通路的激活阈值或动力学特征，这就增强了伤害感受器的敏感性和兴奋性——这一现象被称为外周痛觉过敏［２］。外周痛觉过敏的典型例子是日晒伤后热痛觉过敏，用温水淋浴就有烧灼的感觉。
    1.2  中枢敏感化  中枢敏感化指的是在持续或短暂的伤害冲动传入的条件下脊髓背角伤害感受神经元兴奋性的提高，具有即刻发生、活动或应用依赖性等特点。活动依赖性中枢敏感化通常由伤害感受器感觉传入诱发，表现为脊髓背角神经元感受阈降低、反应增强及感受范围增大。脊髓背角神经元接受到的刺激多数是低于阈值的，当用强伤害刺激诱发活动依赖性的中枢敏感化后，这种低于阈值的传入冲动就可激活脊髓背角神经元［３］。如此，轻触等无害刺激激活的低于阈值的感觉纤维就能进一步激活高阈值的伤害感受神经元，促成痛阈的降低，这就是中枢神经元兴奋性提高的结果。这种活动依赖性中枢敏感化在给与适当的条件刺激后几秒钟内就可以发生，可持续数小时。
    2  中枢敏感化的早期机制
    2．1  上发条现象——可逆的突触可塑性  上发条现象是一种同突触活动依赖性可塑性，表现为成串的低频刺激重复作用于C纤维或伤害感受器后脊髓背角神经元动作电位的输出逐渐增强［４］。无髓鞘的C纤维末梢共表达谷氨酸和神经肽（如P物质和降钙素基因相关肽）等神经递质，激活C纤维能诱发持续数百毫秒的慢突触电位，这些慢突触电位整合后就产生上发条现象。突触电位整合后引发去极化电流，将NMDA（N?methyl?D?aspartate）受体通道中的Mg2+自电压依赖性Mg2+通道移开，NMDA受体开放，K+和Ca2+等离子内流，细胞兴奋。谷氨酸敏感性的增强也促进了对每一个刺激的动作电位反应的增强［５］。重复给予人或动物有害的热刺激或机械刺激，即使刺激强度不变，疼痛反应也会逐渐增强，这就是上发条现象的行为学表现［６］。
    2.2  经典的中枢敏感化——延长的突触可塑性  作用于伤害感受器的同步或非同步刺激诱发脊髓背角神经元持续易化传递，这一作用增强了伤害传入通路的反应并召集了周围非刺激传入。这种活动依赖性的中枢敏感化是由神经递质谷氨酸和神经调质P物质、脑源性神经生长因子（brain?derived neurotrophic factor,BDNF）等激活了多细胞内信号传导通路的结果。因此，中枢敏感化包括激活配体门控离子通道［NMDA、AMPA（α?amino?3?hydroxy?5?methy1?4?isoxazole propionic acid）、kainate等受体］，G?蛋白耦联代谢型受体NK1（neurokinin?1），代谢型谷氨酸受体（mgluR）,酪氨酸激酶受体（trkB和Eph）。由两大机制促成突触效能的增强，一是翻译后处理过程中离子通道和受体活性的改变，二是受体向细胞膜的运输［７］。
    几种蛋白激酶的激活导致离子型谷氨酸受体磷酸化，通过改变通道的开放时间、增强电流发放、移除Mg2+对通道的阻滞、促进受体向突触膜的转移等方式增强突触效能。敲除编码环磷酸腺苷、蛋白激酶A（PKA）和蛋白激酶C（PKC）的基因均能削弱痛觉高敏的发生［８］，在脊髓表面应用PKA和PKC拮抗剂也可阻断有害刺激引起的LTP的诱导［９］。有害刺激和炎症使脊髓背角神经元NMDA受体亚单位NR1、NR2A、NR2B磷酸化。NMDA受体在活动依赖性中枢敏感化中起重要作用，这已得到药理学证实。最近的研究表明选择性敲除NMDA受体NT1亚单位可以消除NMDA敏感性突触电流以及行为学中的中枢敏感化［１０］。经典的中枢敏感化主要发生于脊髓背角第1层的脊丘束和脊旁束神经元，尤其是表达NK1受体的神经元［１１］。
    2.3  脊髓背角LTP  LTP在海马和其他皮层研究较多，在脊髓也可诱发相似的现象，重复给予伤害感受器成串高频刺激可诱发同突触的兴奋性突触后电位易化，具有活动依赖性、长期持续性特点。与经典中枢敏感化相似的是脊髓LTP也发生于表达NK1受体的脊旁束神经元。此种LTP的诱导需要NMDA受体和NK1的协同激活及激活低阈值的T型钙离子电流［１１］。
    3  迟发性转录依赖性中枢敏感化的机制
    像记忆的巩固过程一样，迟发的脊髓突触可塑性也包括激活转录因子，改变转录过程。这一过程需要几个小时甚至更长时间，可通过神经元的活动［12］或体液信号检测。
    伤害感受器活动增强可释放谷氨酸、P物质、NK1和BDNF等导致NMDA、mglu、NK1和trkB等受体激活，依次又激活PKA、PKC、ERK（extracellular  signal?regulated kinase）。ERK进入细胞核内导致CREB（cAMP?response?element?binding protein）的ser133位点磷酸化。有害刺激和炎症也能增加编码c?fos和cox?2基因的表达。这些基因的启动子区域都含有CRE结合位点，ERK?CREB通路能调节含CRE基因的表达。ERK的激活被阻断后可逆转转录变化，阻断炎症后迟发性疼痛高敏。炎症还使白细胞介素1β（IL?1β）进入脑脊液后激活小胶质细胞，而小胶质细胞对神经病理性疼痛的形成有重要作用［１３］。
    4  中枢敏感化与海马LTP的相似之处
    4.1  早期海马LTP与活动依赖性中枢敏感化的相似  海马区是研究学习和记忆的主要神经区域，海马LTP展现了与记忆巩固过程相关的几个基本特征，那就是LTP是传入特异性的；LTP的诱导需要一定数量的突触被激活；LTP诱导中NMDA受体是必需的。而在活动依赖性中枢敏感化中NMDA受体也是必不可少的［14］。
    NMDA受体激活开放相关离子通道允许钙离子内流，钙内流达到一定程度后导致海马CaMKⅡ（Ca2+/calmodulin?dependent protein kinase)的Thr286位点自发磷酸化［15］。CaMKⅡ随后移动到突触后致密体，与NR2B结合后变为持续激活状态，不再作为磷酸酶的底物失活。脊髓背角磷酸化的CaMKⅡ也与NR2亚单位结合，表明海马LTP与中枢敏感化有相似的机制。
    CaMKⅡ一旦与NMDA受体结合，就可磷酸化AMPA受体GluR1亚单位的Ser831位点，增强AMPA受体的单通道转导，而且CaMKⅡ还可诱发含GluR1亚单位的AMPA受体转移及与海马突触的结合［16］。尽管AMPA受体的转移及插入突触前膜与中枢敏感化还无直接联系，但伴随PKC的激活，含有GluR2和GluR3亚单位的AMPA受体可被重新募集到脊髓突触去，导致突触效能的增强。
    作为信息贮存的机制，LTP必须受到去增强作用或LTD（long?term depression)的平衡制约。在海马，这一过程受蛋白磷酸酶的调节，诱发AMPA受体的内化。在脊髓也发现了对突触力量的双向调节作用。

   4.2  晚期海马LTP与转录依赖性中枢敏感化的相似性  晚期海马LTP需要转录和翻译的过程，并伴随突触连接处的结构重建［17，18］，这就需要CREB调节的mRNA与蛋白合成。这一过程由NMDA受体、mglu受体、毒蕈碱受体、肾上腺素受体及多巴胺受体等启动，并激活PKA、PKC和CaMK信号级联反应，最终集中于ERK的激活［１９］，导致CREB磷酸化激活，并与CRE受体结合，引起早期基因的转录，编码zif268,Arc和Homer等基因，而晚反应基因则编码BDNF和CaMKⅡ。在脊髓背角，CREB激活跟随一个相似的通路，但转录的早期基因编码cox?2而晚期基因则编码NK1、强啡肽前体和trkB。
    中枢敏感化与海马LTP之间有如此多的相似之处，因此我们推测在疼痛的中枢敏感化形成过程中可能也伴有海马学习与记忆功能的改变。
【参考文献】
  ［１］ Woolf CJ.Evidence for a central component of post?injury pain hypersensitivity［Ｊ］.Nature,1983,306:686?688.

［２］　Julis D,Basbaum AI.Molecular mechanisms of nociception［Ｊ］.Nature,2001,413:203?210．

［３］　Woolf CJ,King AE.Dynamic alterations in the cutaneous mechanoreceptive fields of dorsal horn neurons in the rat spinal cord［J］.J Neurosci,1990,10:2717?2726.

［４］ Mendell LM,Wall PD.Responses of dorsal cord cells to peripheral cutaneous unmyelinated fibres［Ｊ］.Nature,1965,206:97?99.

［５］ Thompson SW,King AE,Woolf CJ.Activity?dependent changes in rat ventral horn neurons in vitro:summation of prolonged afferent evoked postsynaptic depolarizations produce a D?APV sensitive windup［Ｊ］.Eur J Neurosci,1990,2:638?649.

［6］ Staud R,Cannon RC,Mauderli AP,et al.Temporal summation of pain from mechanical stimulation of muscle tissue in normal controls and subjects with fibromyalgia syndrome［Ｊ］.Pain,2003,102:87?95.

［7］ Woolf CJ,Salter MW.Neuronal plasticity:increasing the gain in pain［Ｊ］.Science,2000,288:1765?1769.

［8］ Wei F,Qiu CS,Kim SJ,et al.Genetic elimination of behavioral sensitization in mice lacking calmodulin?stimulated adenyl cyclases［Ｊ］.Ｎeuron,2002,36:713?726.

［9］ Yang HW,Hu XD,Zhang HM,et al.Roles of CaMKⅡ,PKA,and PKC in the induction and maintenance of LTP of C?fiber?evoked field potentials in rat spinal dorsal horn［Ｊ］.J Neurophysiol,2003,91:1122?1133.

［10］ South S,Kohno T,Kaspar BK,et al.A conditional deletion of the NR1 subunit of the NMDA receptor in adult spinal cord dorsal horn reduces NMDA currents and injury?induced pain［J］.J Neurosci,2003,23:5031?5040.

［11］ Ikeda H,Heinke B,Ruschewevh R,et al.Synaptic plasticity in spinal laminal projection neurons that mediate hyperalgesia［Ｊ］.Science,2003,23:5031?5040.

［12］ Ji RR,Befort K,Brenner GJ,et al.ERK MAP kinase activation in superficial spinal cord neurons induces prodynorphin and NK?1 upregulation and contributes to persistent inflammatory pain hypersensitivity［Ｊ］．Ｊ Neurosci,2002,22:478?485.

［13］ Watkins LR,Milliqan ED,Marier SF.Glial activation:a driving force for pathological pain［J］.Trends Neurosci,2001,24:450?455.

［14］ Ali DW,Salter MW.NMDA receptor regulation by Src kinase signalling in excitatory synaptic transmission and plasticity［J］.Curr Opin Neurobiol,2001,11:336?342.

［１５］ Lisman J,Schulman H,Cline H.The molecular basis of CaMKⅡ function in synaptic and behavioral memory［J］.Nat Rev Neurosci,2002,3:175?190.

［１６］　Sheng M,Kim MJ.Postsynaptic signaling and plasticity mechanisms［J］.Science,2002,298:776?780.

［17］ Nagerl UV,Eberhorn N,Cambridge SB,et al.Bidrectional activity?dependent morphological plasticity in hippocampal neurons［J］.Neuron,2004,44:759?767.

［１８］　Zhou Q,Homma KJ.Poo MM.Shrinkage of dendritic spines associated with long?term depression of hippocampal synapses［J］.Neuron,2004,44:749?757.

［19］ Sweatt JD.The neuronal MAP kinase cascade:a biochemical signal integration system subserving synaptic and memory［J］.J Neurochem,2001,76:1?10.

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