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新生儿全胃肠外营养相关性胆汁淤积的治疗研究进展
【摘要】 新生儿胆汁淤积是全胃肠外营养的并发症之一，严重者可发展为肝功能衰竭，目前临床认为与其相关的主要因素包括细菌易位、活性酶缺乏、禁食、肠外营养液、遗传等，针对这些因素，临床上确定的主要治疗方法有尽早经口喂养、低热量肠外营养支持、双歧杆菌微生态调节剂、熊去氧胆酸、胆囊收缩素、抗生素等，应尽早发现，尽早处理。
【关键词】 新生儿 全胃肠外营养 胆汁淤积
完全肠道外营养（totalparenteralnutrition，TPN）在新生儿领域已应用多年，是早产儿和患儿治疗的一个重要环节，与其相关的并发症也有报道，其中与TPN有关胆汁淤积（TPN-associatedcholestasis，TPNAC）是较常见和较严重的并发症之一，其发病率在7.4～84%[1]，接受长期PN的肠功能衰竭患儿的PNAC的发病率高达40%～60%[2]，部分患者可进一步发展为胆汁淤积性肝硬化，甚至肝功能衰竭。为了对TPNAC的病因及治疗有一综合分析，防治其发生发展，本文对近年该病治疗的研究进展作一综述。
1TPNAC的病因
1.1细菌易位（bacterialtranslocation，BT） 细菌易位是肠道菌群及细菌释放产物通过肠道屏障到达肠腔外其他器官或部位，新生儿由于肠道屏障功能尚未发育成熟，易发生细菌移位，尤其是在应用TPN时，由于肝脏功能不完善，摄取胆盐能力和胆盐的肠肝循环均较弱，易导致胆汁淤积，引起肝功能异常，发生PNAC。而小于龄胎儿（SGA）相对于适于龄胎儿（AGA）更是PNAC的危险因素[3]。这提示细菌易位是导致TPNAC的主要因素之一。禁食期间，肠道细菌的过度生长和移位，产生细菌内毒素，从而激活炎症因子，这也是引起TPNAC的重要因素之一，随着细菌内毒素水平的升高，肝脏损害和胆汁淤积也随之加重[4]。
1.2酶的缺乏 新生儿期某些必需氨基酸的酶活性不强，如未成熟儿中常缺乏牛磺酸，牛磺酸对消化道中脂类的吸收是必需的，其与胆汁酸结合形成牛黄胆酸，牛磺胆酸能增加脂类和胆固醇的溶解性，解除胆汁阻塞，增加胆汁流量，故它的缺乏可引起胆汁淤积[5]。
1.3禁食作用 缺乏肠道喂养，致使胆盐池枯萎，胆汁流动减少，可引起胆汁滞留，胃肠道激素释放减少。长期TPN的病人血浆中胆囊收缩素（CCK）、胰高血糖素、胃泌素、胃动素、胃抑肽素和胰泌素与不用TPN的病人存在明显的不同。CCK在肝胆管中有两个作用：一是胆囊收缩所必需的，二是直接作用于肝引起肝内胆汁流（胆汁分泌）。因此，TPN中缺乏CCK，可通过上述机制而导致胆汁淤积，成为TPNAC的高危因素。
1.4肠外营养液的组成成分全肠外营养就是由胃肠外途径，主要是静脉途径为机体提供足够的蛋白质、脂肪、糖类、维生素、电解质、微量元素及水分，因此肠外营养液的成分直接影响到机体，这主要包括几个方面：
1.4.1热量小儿所需热卡高于成人，且年龄越小所需量越多，但如果营养液中长期过多供应热卡，特别是碳水化合物热卡，可引起肝细胞肿胀，进而导致胆道并发症[6]，这可能与必需脂肪酸缺乏有关。
1.4.2氨基酸全胃肠外营养液中必需氨基酸和非必需氨基酸的比例一般应为1：2，但部分氨基酸具有肝毒性作用，如色氨酸可以减少胆汁流，丙氨酸可以减少肝细胞摄取牛磺酸盐的功能，导致肝内牛磺酸含量的减少，而牛磺酸又具有抗肝毒性作用，这就使甘氨酸与胆汁结合过度，导致具有毒性和亲脂性的甘氨酸胆汁生成，这可能是胆汁淤积的高危因素之一。
1.4.3脂肪乳剂TPNAC的患儿已发现血中所含植物固醇浓度高，植物固醇可以让食物内的胆固醇不容易被身体吸收，研究表明血中的植物固醇均存在于脂肪乳中，通过静滴而进入患儿体内。植物固醇疏水性大于胆固醇，因此两者在胆汁酸中的溶解性有所差异，影响胆固醇的吸收，植物固醇主要通过肝脏和胆道系统直接清除，由于其溶解度很低，肝难以处理，易发生堆积，进而可以导致胆汁淤积，甚至损害肝功能，这些表明植物固醇可能是引起TPNAC的原因之一。
1.4.4其他标准的肠外营养液不包含胆碱和肉毒碱，但他们在脂肪代谢中发挥重要作用，脂肪酸跨线粒体膜转运是必需的正常氧化过程，这种线粒体运输需要胆碱和肉毒碱协助。肉毒碱在新生儿和未成熟儿中合成受限。如果肉毒碱缺乏可以导致肝、肌肉脂肪变性[7]。冯一等[8]通过测定血浆肉碱、肝功能和血脂水平了解长期全肠外营养的足月新生儿血浆肉碱浓度变化和相关的代谢改变。结果发现长期接受不含肉碱的全肠外营养将影响血浆肉碱的浓度，导致血脂和肝功能变化。
1.5遗传因素 近年来，对胆汁淤积的遗传因素多有研究，已通过大鼠动物模型观察ABCB4基因与胆汁淤积之间的关系，ABCB4基因即MDR2基因，是ATP结合转运体超基因的一种，在小鼠的同源基因为mdr2，研究推测mdr2可能是肝毛细胆管膜上的转运蛋白，可以分泌磷脂进入胆汁[9]。如果该基因缺乏，则分泌磷脂功能受损，磷脂可乳化胆汁酸盐，故可出现则胆汁中胆盐浓度增高，另一方面，胆汁缺乏磷脂可导致胆管受损，胆石沉积，从而导致胆汁淤积，并可因诱发炎症而进一步损害肝脏。
1.6胆汁酸受体法尼酯衍生物X受体（FXR）是一种胆汁酸受体，在胆汁酸代谢和胆固醇代谢中发挥重要作用，新生儿胆汁酸代谢系统尚不成熟，胆汁酸受体在胆汁淤积中发挥的作用还需进一步探讨[10]。
1.7其他TPNAC与胎儿孕周、出生时体重成负相关。体重<1000g，tpnac的发生率明显升高，且tpn应用时间越长，发展为tpnac的危险性越大[11]。tpn对危重新生儿较为安全，但长期应用也应注意监测肝胆并发症[12]。basergamc等[13]发现接受tpn>7天的小于胎龄超低出生体重与适宜胎龄相比有更高的风险，胆汁淤积会更早出现。此外，有感染时还可加重TPNAC[14]。
2治疗
2.1一般治疗 现在公认一般治疗中最有效的方法就是停用TPN。若不考虑停用，应给予补充合适的热量，尽早喂养，从少量开始，肠道喂养可刺激胃肠机能启动、肠内激素分泌，减轻胆汁淤积。阳勇等[15]探讨早期胃肠内微量喂养对早产儿长期胃肠外营养相关性胆汁淤积的防治作用，结果禁食时间、PN持续时间、达到全胃肠内营养时间、氨基酸累计用量均有显著性降低，发现早期胃肠内微量喂养可降低早产儿PNAC的危险因素，但未能降低早产儿PNAC的发生率，防治早产儿PNAC应采取综合措施。
2.2胆汁酸 熊去氧胆酸可增加胆汁酸分泌，降低胆汁中胆固醇和胆固醇脂，可有效治疗肝内胆汁淤积，其作用机理主要是通过激活钙离子途径和蛋白激酶C，增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，改善胆汁流，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积作用。另外，熊去氧胆酸可减轻疏水胆酸诱发的肝细胞溶解，起到细胞保护作用；防止胆酸诱发线粒体膜渗透性改变，起到膜稳定作用；激活枯否细胞，防止肝细胞的氧化损伤；激活糖皮质激素受体，起到免疫调节作用。王永波等[16]观察熊去氧胆酸用于新生儿PNAC的有效性和安全性，结果发现胆红素、转氨酶、胆汁酸下降至正常所需时间缩短，且未出现相关性不良反应。
2.3肉碱 肉碱是氨基酸的衍生物，在脂肪代谢过程中起重要作用，减轻PN引起的肝脏脂肪变性，张水堂等[17]观察肉碱防治极低体重新生儿TPNAC的效果，与直接给予胃肠外营养支持相比较，其PNAC发生率明显低于对照组。
2.4双歧杆菌 在调节肠道微环境、保护肝脏中，双歧杆菌作为一种益生菌而被日益受到重视，王翔等[18]观察PN幼兔添加双歧杆菌后肝功能、内毒素水平，并作肝脏组织病理分级等，结果发现相对PN组血清总胆红素和胆汁酸含量均显著下降，病理切片显示肝小叶完整，细胞形态基本正常。胡玉莲等[19]研究发现，双歧三联活菌片可调节胆汁淤积时的肠道细菌的菌群平衡，降低对肝细胞的损伤，减少肠源性内毒素血症，对胆汁淤积患者应常规予益生菌治疗。
2.5抗生素 近年来出现积极应用抗生素抑制肠内致病菌生长，防止细菌易位，如消化道选择性去污染（SDD）等方法。实验研究发现经抗生素治疗后，可减少肝内脂肪沉积，但却未能降低血胆红素的水平。因此可合理有效的选择适用的抗生素是治疗TPNAC患儿的方法之一，临床中可用甲硝唑、庆大霉素、等[20]。
2.6胆囊收缩素（CCK）CCK可引起胆囊收缩，增加肝内胆汁流。正因为此，认为给予CCK对防治TPNAC是有效的。现代研究认为其机理主要是CCK直接与胆囊平滑肌内的CCK受体发生作用，激活细胞内磷酸二酯酶（PDEs）的活性，降解第二信使（cAMP），但长时间的肠外营养支持会损伤胆囊壁的组织细胞，势必会累及CCK受体，胆囊收缩功能就会减弱。近年来，临床研究发现在TPNAC的患儿中应用CCK，可以降低结合胆红素（DBIL），但报道中降低的程度有所差异，且治疗后尚未发现肝硬化。
2.7牛磺酸 牛磺酸作为婴幼儿生长发育的必须氨基酸，但通常我们临床中使用的氨基酸中缺乏牛磺酸，研究发现，新生儿如果使用添加牛磺酸的氨基酸，可减少TPNAC的发生率。余章斌等[21]发现早期应用大剂量氨基酸未见明显不良反应，有利于早产儿早期的生长发育，但对其远期的神经系统的发育情况还需要进行长期随访。刘怡晟等[22]研究发现TPN在引起肝内胆汁郁积的同时可引起肝细胞凋亡明显增多，肝细胞凋亡在郁胆性肝损伤中发挥了重要作用。S-腺苷-L-蛋氨酸（SAMe）可有效防治TPN所致郁胆，其作用机理可能与抑制肝细胞凋亡有关。Yang等[23]研究发现，胆汁淤积幼鼠体内谷胱苷肽合成失调，熊去氧胆酸联合SAMe治疗有累加效应，能更有效改善体内谷胱苷肽水平，避免肝细胞凋亡，防止肝纤维化，减轻肝损害。2.8中西医结合治疗方法中药可明显改善胆汁淤积症状，张水堂等[24]观察茵栀黄注射液及左卡尼汀注射液治疗极低出生体重儿TPNAC的疗效，结果发现中药组及西药组均可显著降低患儿总胆红素、直接胆红素及三酰甘油，西药组能显著降低胆固醇水平。
总之，新生儿全胃肠外营养相关性胆汁淤积的发病因素是多因素性的，针对这些相关因素确定的治疗方法可减少其发病率，但如何更好的防治TPNAC，保护肝脏，是我们应该进一步探讨的方向。
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