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肿瘤标志物检测的影响因素和应用原则
肿瘤是严重威胁人类健康的重大疾病,死亡率高,因此人们害怕肿瘤。肿瘤标志物的出现使人们对肿瘤的早期诊断寄予了极大的希望,所以肿瘤标志物检测结果的稳定性和准确性与病人的利益密切相关,肿瘤标志物的错误结果(特别是假阳性结果)会引起人们的过度恐慌和不安。下面是yjbys小编为大家带来的肿瘤标志物检测的影响因素和应用原则的知识,欢迎阅读。
一、肿瘤标志物
㈠ 肿瘤标志物的定义
肿瘤标志物( tumor marker , TM )是指在肿瘤的发生和增殖过程中,由肿瘤细胞本身所产生的或者是由机体对肿瘤细胞反应而产生的,反映肿瘤存在和生长的一类物质,包括蛋白质、激素、酶(同工酶)、多胺及癌基因产物等。肿瘤抗原可以是肿瘤标志物,但肿瘤标志物不一定是肿瘤抗原 。肿瘤患者或中肿瘤标志物的检测,对肿瘤的辅助诊断、鉴别诊断、疗效观察、病情监测以及预后的评价具有一定的价值。
理想的肿瘤标志物应具有以下特性: ① 灵敏度 高,使 肿瘤能早期发现,早期诊断; ②特异性好, 即 肿瘤患者 为阳性,而非 恶性 肿瘤 患者 为阴性,因此, 能对良、恶性肿瘤进行鉴别; ③能 对肿瘤进行定位, 即 具有 器官特异性; ④ 与 病情严重程度、 肿瘤大小或分期有关,即肿瘤越大或越晚期, 肿瘤标志物 浓度越高; ⑤ 监测肿瘤治疗效果, 即 肿瘤标志物 浓度增高或降低与治疗效果密切相关; ⑥ 监测肿瘤的复发, 即 肿瘤 治疗后 肿瘤标志物 浓度降低, 肿瘤复发时明显升高;⑦预测肿瘤的预后,即肿瘤标志物浓度越高,预后越差,反之亦然。但至今还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述要求。
㈡ 肿瘤标志物的分类
肿瘤标志物可存在于细胞表面、细胞质、细胞核和细胞外(血液,体液中)。肿瘤标志物的分类和命名尚未完全统一,体液中的肿瘤标志物一般分为,胚胎抗原类、 糖链蛋白 类、激素类、酶和 同工酶 类 及癌基因产物 类 等。
1 . 胚胎抗原类: 如 AFP , CEA 等,是从肝 癌、结肠癌的组织中发现的,而 胚 胎时期的 肝、 胃肠管组织也能合成,并存在于胎儿的血清中,因此称为胚胎抗原。
2 . 糖链抗原 类 :是用各种 肿瘤细胞株制备单克隆抗体,来识别的肿 瘤相关抗原,大多是糖蛋白或粘蛋白,如 CA125 , CA15-3 , CA19-9 等。
3 . 激素类: 正常情况下不产生激素的某些组织,在发生恶变时能产生和释放一些肽类激素(异位内分泌激素)并导致相应的征候群,因此,这些异位内分泌激素升高也可作为肿瘤相关的标志物,如小细胞肺癌可分泌促肾上腺皮质激素( ACTH ),患甲状腺髓样癌时 降钙素升高, 患绒毛膜上皮细胞癌时 hCG 明显升高。
4 . 酶和 同工酶 类: 当机体某个部位发生肿瘤时 , 肿瘤细胞代谢异常,使某些酶或 同工酶 合成增加;或由于肿瘤组织的压迫和浸润,导致某些酶的排泄受阻,使肿瘤患者血清中酶活性异常升高。酶是较早发现并用于临床诊断的一类 肿瘤标志物,如患 肝 癌时 γ GT 升高, 患前列腺癌时 PAP 升高等。
5. 蛋白质 类: β 2 微球 蛋白,铁蛋白等在肿瘤发生时会 升高;多发性骨髓瘤 时本 - 周蛋白阳性,是临床常用的肿瘤标志物。
6 . 癌基因产物 类: 癌基因的激活和抑癌基因的变异,可使正常细胞 发生 恶变, 导致肿瘤的发生。因此,癌基因表达的蛋白可作为肿瘤标志物,如 ras 基因蛋白, myc 基因蛋白, p53 抑癌基因蛋白等。
㈢ 影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素
1 .肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目:肿瘤越大细胞越多,肿瘤标志物的浓度越高。
2 .肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度:肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快,血液循环中肿瘤标志物的浓度越高。
3 .肿瘤组织的血液供应好坏:若血液供应差,血液循环中肿瘤标志物的浓度低。
4 .肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度:肿瘤细胞坏死后,释放出大量肿瘤标志物,使肿瘤局部和血液中肿瘤标志物的浓度升高。
5 .肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期:肿瘤细胞分化程度越差,恶性程度越高,越晚期,产生的肿瘤标志物越多。
6 .肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物:有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物,则在血液和体液中就检测不到。
7 .肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度:若肝、肾功能差,排泄速度慢,则肿瘤标志物在体内可异常升高。
二、肿瘤标志物检测的影响因素和
㈠ 分析前
1. 标本的采集 血液标本的正确采集和保存是肿瘤标志物测定结果准确的重要保证。如前列腺按摩、前列腺穿刺、 导尿和直肠镜检查后,血液 PSA 和 PAP 值可升高;肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成肿瘤标志物如 CEA 、 ALP 、 GGT 、细胞因子 等浓度增高;某些药物会影响肿瘤标志物的浓度,如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制 PSA 产生,导致 PSA 假阴性结果; 唾液和汗液污染 标本 可使 SCC 升高。
由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶( NSE ),因此,样本溶血可使血液中 NSE 浓度 增高。 试管内的促凝剂,对某些项目的测定有干扰。
2. 标本的保存 血液标本采集后应及时离心,保存 於 4 ℃ 冰箱中, 24 小时内测定;如在短期内测定,则应 -20 ℃ 保存,长期保存应置 -70 ℃ 冰箱 , 标本应防止反复冻融。酶类和激素类肿瘤标志物不稳定,易降解,应及时测定或低温保存。
㈡ 分析中
1. 测定方法和试剂对检测结果的影响: 从方法学来看,肿瘤标志物测定方法很多,有放射测定法,酶联免疫测定法,化学发光免疫测定法等,每种测定方法有自己的精密度和重复性,但手工操作的方法重复性较差,误差比较大,操作时要特别认真;用自动化进行测定,重复性好,误差小。
不同的试剂盒测定也有差异 , 其原因可能是由于使用的单克隆抗体针对抗原的位点不同所致。有时即使使用同一抗体,也可能因抗原异质性(如原发肿瘤转移后,失去了原有的抗原性而停止分泌原有的肿瘤抗原)或基质的影响而得到不同的结果。有研究报道,使用 12 种不同的 CEA 试剂盒检测某一混合血清中 CEA 的浓度,结果其差异超过 100% 。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化,包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校正品和参考方法等。因此,在工作中要尽量使用同一种方法,同一种仪器和同一厂家的试剂盒进行测定。
2. “钩状效应”对检测结果的影响: 肿瘤标志物的范围常涵盖几个数量级,“钩状效应”可将高浓度结果错误报告为低浓度。 酶联免疫测定或免疫放射测定时,若待测样本中抗原浓度过高,会出现高浓度后带现象,即“钩状效应”( hook effect ),此时免疫反应被明显抑制,出现错误的低值,要消除这种干扰,只有对样本进行适当稀释后重新测定。
3. 交叉污染 对检测结果的影响: 当测定很高浓度的标本时,交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题,所以应不时地复查有无标本被交叉污染。
4. 嗜异性抗体对检测结果的影响: 大多数肿瘤标志物的测定中常使用 一对鼠 单克隆抗体来与肿瘤抗原反应,如果病人血清中存在嗜异性抗体(特别是人抗鼠抗体),它可能在两种鼠单克隆抗体间起“桥梁”作用,导致在无抗原的情况下,出现肿瘤标志物浓度增高的假象。避免的办法是在样本中先加入提纯的鼠 IgG ,经温育后,再用 PEG 沉淀鼠 IgG 和人抗鼠 IgG 复合物,然后再进行测定。嗜异性抗体可出现在曾被鼠或宠物咬过的人,以及使用过动物免疫剂(如单克隆抗体)治疗过的人。
5 肿瘤标志物检测的质量控制
⑴ 检测结果的重复性要求: 常规肿瘤标志物测定的变异系数,批内 CV<5% , 批间 CV<10% ( 期望值 ) 。
⑵ 室内 质 控标本的 要求:室内 应 包括阴性和阳性低值和高值质控血清,要能涵盖肿瘤标志物测定的范围 。
⑶ 室内 质控品 要求: 以 血清为基质。
⑷ 室内 质 控图: 肿瘤标志物很少有参考方法,要坚持作 室内 质 控图, 以均值为靶值,来判断试验的稳定性和重复性。
㈢ 分析后:
1 .参考值范围, 不同标本如血液、尿液、胸、腹水等,必须有不同的参考值。不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。
2 .病人基础 测定 值的变化, 对于结果的 分析极 有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量 的变化,最好画一张 肿瘤标志物含量 的变化的曲线图,以便综合分析。
3 .上升或下降 25 %的临床意义,一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后,上升或下降 25 %都有临床价值。对于测定结果升高的标本 必须复查,以防测定误差。
4 .加强与临床的交流和, 由于 肿瘤标志物测定其临床意义的特殊性,必须 加强与临床的交流和沟通,当改变肿瘤标志物检测方法和试剂时,必须通知临床,否则会影响结果的判断。建议医师开化验单时提供简短的病人信息,如“手术后 ” “化疗 3 次后 ” 等,这对解释结果非常重要,还可帮助我们发现的偶然差错。
5 .必须知道肿瘤标志物的半寿期, 这有助解释某些肿瘤标志物,如 AFP 和 hCG 的浓度变化,对于临床判断疗效有重要意义。
三、肿瘤标志物的联合应用
肿瘤标志物检测的目的是要达到肿瘤的早期诊断,早期治疗,因此,希望找到一 种特异性强,敏感性高的肿瘤标志物。敏感性反映的是检出肿瘤的能力,敏感性越高,检出肿瘤的可能性越大,若敏感性为 100% ,则意味着能检出所有的肿瘤。特异性反映的是识别肿瘤的能力,特异性越高,误诊为肿瘤的可能性越小,若特异性为 100% ,则意味着所有的非肿瘤患者全是阴性,只有肿瘤患者是阳性。
敏感性和特异性常常是一对矛盾,提高了敏感性,降低了特异性,也就是说提高了肿瘤的检出率,同时提高了肿瘤的假阳性率,导致病人不必要的恐慌;反之,提高了特异性,降低了敏感性,即提高了肿瘤诊断的准确性,降低了肿瘤的检出率,也就是说漏诊,病人失去了早期治疗的机会。我们至今尚未找到一 种特异性强,敏感性高,能使肿瘤早期发现的肿瘤标志物。
另外,一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物,而不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物,而且在不同的肿瘤患者体内,肿瘤标志物的质和量变化也较大。因此,单独检测一种肿瘤标志物,可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性,联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率。为此,选择一些特异性较高,可以互补的肿瘤标志物联合测定,对提高肿瘤的检出率是有价值的,如胰腺癌的诊断可用 CA 19-9 、 CA 50 和 CEA 联合测定;生殖细胞系恶性肿瘤用 hCG 和 AFP 一起测定来提高检出的灵敏度。常用肿瘤标志物的合理使用,见表。
常用肿瘤标志物联合检测的临床应用
肺癌:
首选标志物:CEA 、 NSE 、 CYFRA21-1,补充标志物:TPA 、 SCC 、 ACTH 、降钙素、 TSA
肝癌
首选标志物:AFP,补充标志物:AFU 、 γ GT 、 CEA 、 ALP
乳腺癌
首选标志物:CA15-3 、 CEA,补充标志物:CA549 、 hCG 、降钙素、铁蛋白
胃癌
首选标志物:CA72-4,补充标志物:CEA 、 CA19-9 、 CA242
前列腺癌
首选标志物:PSA 、 f-PSA,补充标志物:PAP
结肠直肠癌
首选标志物:CEA,补充标志物:CA19-9 、 CA50
胰腺癌
首选标志物:CA19-9,补充标志物:CA50 、 CEA 、 CA125
卵巢癌
首选标志物:CA125,补充标志物:CEA 、 hCG 、 CA19-9
睾丸肿瘤
首选标志物:AFP 、 hCG
宫颈癌
首选标志物:SCC,补充标志物:CA125 、 CEA 、 TPA
膀胱癌
补充标志物:TPA 、 CEA
骨髓瘤
首选标志物:本 - 周蛋白、β 2- M
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